Информация о препарате «Флюкостат» не должна быть использована в качестве руководства по самолечению. Приём лекарственного препарата необходимо согласовать с лечащим врачом!

Флюкостат

Заказать Флюкостат в аптеках Москвы.

Инструкции:

Флюкостат, Капсулы

Торговое название

Флюкостат

Латинское название

Flucostat

Регистрационный номер

Р N001361/01

Фармакологическая группа

Противогрибковое средство.

ATX

J02AC Производные триазола
J02AC01 Флуконазол

Действующее вещество (МНН)

Флуконазол

Лекарственная форма

Капсулы.

Описание

Дозировка 50 мг: непрозрачные капсулы №2, корпус светло-розового цвета, кры­шечка розовато-коричневого цвета.
Дозировка 150 мг: непрозрачные капсулы №0, корпус и крышечка белого цвета.

Состав

1 капсула содержит:
Активное вещество: флуконазол - 50 мг или 150 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза (сахар молочный) - 49.4 / 147.4 мг, крахмал кукурузный - 16.4 / 49 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0.12 / 0.36 мг, магния стеарат - 0.96 / 2.88 мг, натрия лаурилсульфат - 0.12 / 0.36 мг.
Капсула: для дозировки 50 мг: корпус (титана диоксид (Е171) - 3%, железа оксид красный (Е172) - 0.086%, желатин - до 100%), кры­шечка (титана диоксид (Е171) - 2%, железа оксид красный (Е172) - 0.729%, же­латин - до 100 %); для дозировки 150 мг: корпус и крышечка (титана диоксид (Е171) - 2%, желатин - до 100%).

Форма выпуска и упаковка

Капсулы по 50 мг и 150 мг.
По 7 капсул по 50 мг или 1, 2, 3, 6 капсул по 150 мг в контурной ячейковой упаковке.
1 контурная ячейковая упаковка по 7 капсул (для дозировки 50 мг) или 1 кон­турная ячейковая упаковка по 1, 2, 3 кап­сулы или 4 контурные ячейковые упаковки по 6 капсул (для дозировки 150 мг) вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре от 15 °С до 25 °С.

Срок годности

3 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Без рецепта.

Владелец РУ

ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА, ОАО, Россия

Производитель

ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА, ОАО, Россия

Фармакологические свойства 

Флуконазол (активное вещество препарата Флюкостат) - представитель класса триазольных противогрибковых средств.
Флуконазол является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Флуконазол эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также актив­ность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика 

После приема препарата Флюкостат внутрь флуконазол хорошо всасывается. Биодоступность флуконазола - 90%. Максимальная концентрация после приема внутрь натощак флуконазола в дозе 150 мг составляет 90% от со­держания в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5 - 3,5 мг/л. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию флуконазола, принятого внутрь. Концентрация в плазме достига­ет пика через 0.5 - 1.5 часа после приема. Период полувыведения флуконазола составляет около 30 часов. Концентрация в плазме находится в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4 - 5 дню лечения флуконазолом (при приеме 1 раз в сутки). Введение ударной дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровень, соответствующий 90% равновесной концентрации, ко вто­рому дню. Очевидный объем распределения приближается к общему содержанию воды в ор­ганизме. Связывание с белками плазмы - 11 - 12%. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концен­трации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибко­вым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от уровня его в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концен­трации, которые превышают сывороточные. Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы выводит­ся в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Мета­болитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Показания 

Показания для применения препарата Флюкостат:
- криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной ин­фекции (в т.ч. легкие, кожа):
  * у больных с нормальным иммунным ответом;
  * у больных с различными формами иммуносупрессии (в т. ч. у больных СПИД, при трансплантации органов);
  * может использоваться для профилактики крипто­кокковой инфекции у больных СПИДом;
- генерализованный кандидоз (лечение может проводиться у больных со зло­качественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, боль­ных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза), включая:
  * кандидемию;
  * диссеминированный кандидоз;
  * другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей);
- кандидоз слизистых оболочек, в т.ч.:
  * канди­доз полости рта и глотки;
  * атрофический канди­доз полости рта, связанный с ношением зубных протезов;
  * профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
  * канди­доз пищевода;
- генитальный кандидоз:
  * лечение вагинального кандидоза (острого и хронического ре­цидивирующего);
  * профилактическое применение с целью уменьшения частоты реци­дивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год);
  * кандидозный баланит;
- микозы кожи, включая:
  * микозы стоп, тела, паховой области;
  * кандидозы кожи;
- глубокие эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, включая:
  * кокцидиомикоз;
  * паракокцидиомикоз;
  * спорот­рихоз;
  * гистоплазмоз;
- неинвазивные бронхолегочные кандидозы;
- кандидурия;
- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразова­ниями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
- отрубевидный лишай;
- онихомикоз.

Противопоказания 

- повышенная чувствительность к флуконазолу и другим компонентам пре­парата Флюкостат, или близким по структуре азольным соединениям;
- одновременный прием терфенадина (на фоне многократного приема флуконазола в дозе 400 мг/сутки и более);
- одновременное применение с препа­ратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помо­щью изоферменга CY3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- детский возраст до 3-х лет (для дан­ной лекарственной формы - капсулы);
- период лактации.

С осторожностью 

Пре­парат Флюкостат применяют с осторожностью:
- нарушение показателей функции пе­чени;
- одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств;
- алкоголизм;
- проаритмогенные состояния у паци­ентов с множественными факторами риска:
  * органические заболевания сердца;
  * нарушения электролитного ба­ланса;
  * одновременный прием лекар­ственных средств, вызывающих арит­мии;
- нарушение функции почек;
- появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхност­ной грибковой инфекцией и инвазивными / системными грибковыми ин­фекциями;
- одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Беременность и грудное вскармливание 

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных жен­щин не проводилось. В настоящее время нет доказательств вли­яния низких доз флуконазола (150 мг одно­кратно для лечения вульвовагинального кандидоза) на повышение частоты неблагопри­ятных исходов беременности, а также взаи­мосвязи с возникновением каких-либо спе­цифических пороков развития у ребенка. При применении высоких доз (400 - 800 мг/сутки) флуконазола описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протя­жении большей части или всего первого три­местра получали терапию флуконазолом. Применение препарата Флюкостат у беременных не­целесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфек­ций, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.
Флуконазол находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, по­этому назначение препарата Флюкостат в период лактации про­тивопоказано.

Способ применения и дозы 

Капсулы Флюкостат принимают внутрь.
Взрослым при криптококковом менинги­те и криптококковых инфекциях других ло­кализаций в первый день обычно назнача­ют 400 мг (8 капсул по 50 мг), а затем про­должают лечение в дозе 200 - 400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержден­ной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают по крайней мере 6 - 8 недель. Для профилактики рецидива криптококко­вого менингита у больных СПИД, после за­вершения полного курса первичного лече­ния, флуконазол назначают в дозе 200 мг в сутки в течение длительного периода времени.
При кандидемии, диссеминированном кан­дидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза препарата Флюкостат обычно составляет 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг. При не­достаточной клинической эффективности доза препарата Флюкостат может быть увеличена до 400 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
При орофарингеальном кандидозе препа­рат Флюкостат обычно назначают по 50 - 100 мг 1 раз в сутки; продолжительность лечения - 7 - 14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета, лече­ние может быть более длительным.
При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных проте­зов, флуконазол обычно назначают по 50 мг 1 раз/сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При других локализациях кандидоза (за ис­ключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза препа­рата Флюкостат обычно составляет 50 - 100 мг/сутки при длительности лечения 14 - 30 дней.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД, после завершения полного курса первичной терапии, препарат Флюкостат может бьггь назначен по 150 мг 1 раз в неделю.
При вагинальном кандидозе флуконазол принимают:


Формы заболевания

Способ применения и дозы

При впервые выяв­ленном вагинальном кандидозе

Однократно в дозе 150 мг

При вагинальном кандидозе с редкими обострениями, или слабо / умеренно выраженной симпто­матикой

По 150 мг 1 раз в сут­ки с интервалом 72 часа (на 1 и 4 дни терапии)

При тяжелом тече­нии вагинального кандидоза (с выра­женной симптомати­кой)

Для лечения обостре­ния: по 150 мг 1 раз в сутки с интервалом 72 часа (на 1, 4 и 7 дни терапии)

При вагинальном кандидозе с частыми рецидивами (4 и бо­лее раз в год)

Для снижения часто­ты рецидивов: 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев
Некоторым больным может потребоваться более частое применение препарата Флюкостат.
При баланите вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Передозировка 

Симптомы: при передозировке препарата Флюкостат ожидаются: галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиа­лиз в течение 3 часов снижает концентрацию флуконазола в плазме приблизительно на 50%.

Побочное действие 

При приеме препарата Флюкостат возможны следующие нежелательные явления:
Со стороны желудочно-кишечного трак­та: сухость слизистой оболочки полости рта, рвота, тошнота, диарея, запор, метеоризм, аб­доминальные боли.
Со стороны печени и желчевыводящих пу­тей: редко: нарушение функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубипемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы), гепатотоксичность (в некоторых случаях с летальным ис­ходом), холестаз, гепатоцеллюлярное повре­ждение.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, изменение вкуса, па­рестезия, бессонница, сонливость, тремор; редко: судороги.
Со стороны крови и лимфатической си­стемы: анемия; редко: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.
Со стороны сердечно-сосудистой систе­мы: увеличение продолжительности интерва­ла QT, мерцание, трепетание желудочков, желудочковая тахисистолическая аритмия типа пируэт (torsade de pointes).
Со стороны кожных покровов: сыпь, ало­пеция, эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и ток­сический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь.
Со стороны обмена веществ: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.
Со стороны опорно-двигательного аппара­та: миалгия.
Прочие: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная пот­ливость, вертиго; редко: нарушение функ­ции почек.

Особые указания и меры предосторожности 

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими измене­ниями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопут­ствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, по­ла и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат Флюкостат следует отменить.
Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат Флюкостат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными / системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении бул­лезных изменений или многоформной эритемы.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цито­хрома Р450.
Лечение препаратом Флюкостат необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии, так как преждевременное его превращение приводит к рецидивам.

Влияние на способность управлять механизмами 

В связи с возможностью возникновения головокружения и других побочных эффек­тов, связанных с приемом препарата Флюкостат, в пери­од лечения пациентам рекомендуется воз­держаться от управления автотранспортом и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повы­шенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Взаимодействие 

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на мета­болизм феназона (антипирина) при их одно­временном приеме.
Одновременное применение флуконазо­ла со следующими препаратами противо­показано
Цизаприд
При одновременном при­менении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. желудочковая тахисистолическая аритмия типа пируэт (torsade de pointes). При­менение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плаз­менных концентраций цизаприда и увеличе­нию интервала QT на ЭКГ.
Терфенадин
При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфинадина возможно возникно­вение серьезных аритмий в результате увели­чения интервала QT. При приеме флукона­зола в дозе 200 мг/сутки увеличения интервала QT не установлено. Однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сутки и выше вы­зывает значительное увеличение концентра­ции терфенадина в плазме крови. Одновре­менный прием флуконазола в дозах 400 мг/сутки и более с терфенадином противо­показан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сутки в сочетании с терфенадином сле­дует проводить под тщательным контролем.
Астемизол
Одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществ­ляется системой цитохрома Р450, может со­провождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови мо­гут приводить к удлинению интервала QT и, в некоторых случаях, к развитию же­лудочковой тахисистолической аритмии типа пи­руэт (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола про­тивопоказано.
Пимозид
Несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентра­ций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и, в некоторых случаях, разви­тию желудочковой тахисистоличе­ской аритмии типа пируэт (torsade de pointes). Одно­временное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин
Несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приво­дить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и, в некоторых случаях, с раз­витием желудочковой тахисистолической аритмии типа пируэт (torsade de pointes). Од­новременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин
Одновременное применение флуконазола и эритромицина потен­циально приводит к повышенному риску раз­вития кардиотоксичности (удлинение интер­вала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одно­временное применение флуконазола и эрит­ромицина противопоказано.
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одно­временном с флуконазолом применении следующих препа­ратов
Гидрохлоротиазид
Одновременное многократное применение флуконазола и гидрохлортиазида может привести к возрас­танию концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выра­женности не требует изменения режима до­зирования флуконазола у больных, получаю­щих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин
Комбинация с рифампиципом приводит к снижению площа­ди под кривой концентрация-время (AUC) на 25% и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить.
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цито­хрома Р450 и умеренным ингибитором изо­фермента CYP3A4. Помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекар­ственных средств, метаболизируемых изо­ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осто­рожность при одновременном применении нижеперечисленных препаратов, а при необ­ходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным меди­цинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола со­храняется в течение 4 - 5 дней после отмены препарата Флюкостат в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил
Отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Воз­можно, это связано с ингибированием изо­фермента CYP3A4 флуконазолом. Может по­требоваться коррекция дозы алфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин
Увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю по­сле начала лечения. При необходимости сле­дует корректировать дозу амитриптилина / нортринтилина.
Амфотерицин В
В исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были от­мечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричереп­ной инфекции, вызванной Cryptococcus neofonmms и антагонизм при системной ин­фекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.
Варфарин
При применении флуконазола и дру­гих противогрибковых средств (производных азола) с варфарином увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%). Воз­можно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У па­циентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролиро­вать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесо­образность коррекции дозы варфарина.
Азитромицин
При одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной до­зе 1200 мг выраженного фармакокинетиче­ского взаимодействия между обоими препа­ратами не установлено.
Бензодиазепины
Бензодиазепины короткого действия. После приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопут­ствующей терапии бензодиазепинами паци­ентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmax - на 25 - 50% и период полувыведения на 25 - 50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин
Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает его сыво­роточную концентрацию на 30%. Необходи­мо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходи­мость коррекции дозы карбамазепина в зави­симости от концентрации / эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов
Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изофермен­том CYP3A4. Флуконазол увеличивает си­стемную экспозицию антагонистов кальцие­вых каналов. Рекомендован контроль побоч­ных эффектов.
Циклоспорин
Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой, прием флуконазола в дозе 200 мг/сутки приво­дит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме. Однако при много­кратном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сутки изменения концентрации циклос­порина у реципиентов костного мозга не наблюдалось.
Циклофосфамид
При одновременном применении циклофосфамида и флуконазола от­мечается увеличение сывороточных концен­траций билирубина и креатинина. Сочетание препаратов возможно с учетом риска данных нарушений.
Фентанил
Имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одно­временным приемом фентанила и флуконазо­ла. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила мо­жет привести к угнетению дыхательной функции.
Галофантрин
Флуконазол может увеличивать концентрацию галофантина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возмож­но развитие желудочковой тахисистолической аритмии типа пируэт, поэтому сов­местное применение их не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
При одновновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изофер­ментом CYP2D6 (флувастатин), риск разви­тия миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной те­рапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необ­ходимо контролировать концентрацию креатинфосфокиназы. В случае значительного увели­чения концентрации креатинфосфокиназы, или если диагностируется или имеется подозре­ние на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Лозартан
Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II. Необходим регу­лярный контроль артериального давления.
Метадон
Флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответ­ственно. Аналогично, при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг), Сmax и AUC фармако­логически активного изомера [S-(+)- ибупрофен] повышались на 15% и 82% соот­ветственно. При одновременном применении флу­коназола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увели­чиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое. Несмотря на отсутствие целенаправ­ленных исследований, флуконазол может уве­личивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться кор­рекция дозы НПВП. При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности, связанных с НПВП.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уро­вень гормонов не установлено. При ежеднев­ном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно. При приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возраста­ют на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазо­ла в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированно­го перорального противозачаточного сред­ства.
Фенитоин
Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к воз­растанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому, при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать кон­центрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.
Преднизон
Имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесяч­ного курса терапии. Предположительно, пре­кращение терапии флуконазолом вызвало по­вышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочеч­ников.
Рифабутин
Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопро­вождавшегося повышением сывороточных концентраций последнего до 80%. При одно­временном применении флуконазола и рифа­бутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновремен­но получающих рифабутин и флуконазол.
Саквинавир
AUC саквинавира повышается приблизительно на 50%, Сmax - на 55%. Клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма (изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин). Может понадобиться кор­рекция дозы саквинавира.
Сиролимус
Повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комби­нация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта / концентрации.
Пероральные гипогликемические средства
Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогли­кемических средств - производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Совместное применение флуконазола и пероральных гипогли­кемических средств допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии. Необходим регулярный кон­троль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус
Применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значи­тельных изменений фармакокинетики препа­ратов не отмечено при применении такроли­муса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичиости. Больных, одновременно прини­мающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такроли­муса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Теофиллин
При применении флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней в комбинации с теофиллином средняя скорость плазменного клиеренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флукона­зола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответсвтующим образом.
Алкалоиды барвинка
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может уве­личивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.
Витамин А
Имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одно­временном применении полностью трансре­тиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Приме­нение данной комбинации возможно, но сле­дует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Зидовудин
У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюда­ется повышение Сmах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, которое вызвано снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сутки в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (СПИД-ассоциированный комплекс) установлено значительное увели­чение AUC зидовудина (20%). Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Вориконазол
Вориконазол - ингибитор изофермента CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуко­назола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней), приводит к увели­чению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при умень­шении дозы и/или кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендует­ся.
Тофацитиниб
Экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном примене­нии с препаратами, которые являются одно­временно умеренными ингибиторами изоферменга CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррек­ция дозы тофацитиниба.
Исследования взаимодействия перо­ральных форм флуконазола при его одновре­менном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказыва­ют клинически значимого влияния на всасы­вание флуконазола.
Перечисленные взаимодействия уста­новлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного прие­ма флуконазола не известны. Врачам следует учитывать, что взаи­модействие с другими лекарственными сред­ствами специально не изучалось, но оно воз­можно.