Форадил комби

Торговое название

Форадил Комби

Латинское название

Foradil Combi

Регистрационный номер

ЛСР-003336/09

Фармакологическая группа

Комбинированное бронходилатирующее средство (селективный бета2-адреномиметик + местный глюкокортикостероид).

ATX

R.03.A.K.07     Формотерол и будесонид

Действующее вещество (МНН)

Будесонид + Формотерол

Лекарственная форма

Капсулы с порошком для ингаляций (набор).

Описание

Формотерол: прозрачные бесцветные капсулы, с маркировкой CG на крышечке и FXF на корпусе или CG на корпусе и FXF на крышечке черными чернилами. Размер капсулы №3. Содержимое капсулы - белого цвета легко сыпучий порошок.
Будесонид капсулы 200 мкг: твердые желатиновые капсулы №3 с крышечкой светло-розового цвета и бесцветным прозрачным корпусом. На капсуле нанесено BUDE 200. Содержимое капсул - белый порошок.
Будесонид капсулы 400 мкг: твердые желатиновые капсулы №3 с крышечкой розового цвета и бесцветным прозрачным корпусом. На капсуле нанесено BUDE 400. Содержимое капсул - белый порошок.

Состав

1 капсула Формотерола содержит:
Действующее вещество: формотерола фумарата дигидрат - 12 мкг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат до 25 мг.
Оболочка капсулы: желатин.
1 капсула Будесонида содержит:
Действующее вещество: будесонид - 200 мкг или 400 мкг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат до 24,77 мг / 24,54 мг.
Оболочка капсулы: железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), вода, желатин. Капсула 400 мкг содержит также железа оксид черный (E172), краситель пунцовый (Понсо 4R).

Форма выпуска и упаковка

Капсулы с порошком для ингаляций (набор).
По 10 капсул с формотеролом в блистер. По 10 капсул с будесонидом в блистер. По 3 или 6 блистеров с капсулами с формотеролом 12 мкг и по 1,3,6 или 12 блистеров с капсулами с будесонидом 200 мкг или 400 мкг в комплекте с устройством для ингаляций (аэролайзером) и инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в сухом, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.

Срок годности

2 года. Не использовать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Владелец РУ

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Производитель

NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария

Представительство

НОВАРТИС ФАРМА ООО

Фармакологические свойства 

Форадил Комби - комбинированный бронходилатирующий и противовоспалительный препарат. Содержит селективный бета2-адреномиметик и местный глюкокортикостероид.
Формотерол
Формотерол является селективным агонистом бета2-адренорецепторов. Он оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Действие формотерола наступает быстро (в пределах 1-3 минут) и сохраняется в течение 12 часов после ингаляции. При применении терапевтических доз влияние на сердечно-сосудистую систему минимально и отмечается только в редких случаях. Формотерол тормозит высвобождение гистамина и лейкотриенов из тучных клеток. В экспериментах на животных были показаны некоторые противовоспалительные свойства препарата, такие как способность препятствовать развитию отека и накоплению клеток воспаления. Клинические исследования показали, что формотерол эффективно предотвращает бронхоспазм, вызываемый вдыхаемыми аллергенами, физической нагрузкой, холодным воздухом, гистамином или метахолином.
Поскольку бронхорасширяющий эффект формотерола остается выраженным в течение 12 часов после ингаляции, применение препарата Форадил Комби 2 раза в сутки для длительной поддерживающей терапии позволяет в большинстве случаев обеспечить необходимый контроль бронхоспазма при хронических заболеваниях легких в дневное и ночное время. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) стабильного течения формотерол также вызывает быстрое наступление бронхорасширяющего эффекта и улучшение качества жизни.
Будесонид
Будесонид является глюкокортикостероидом (ГКС) для ингаляционного применения, практически не обладающим системным действием. Как и другие ингаляционные глюкокортикостероиды, будесонид оказывает фармакологические эффекты посредством взаимодействия с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами. Будесонид оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, увеличивает продукцию липокортина, являющегося ингибитором фосфолипазы А2, тормозит высвобождение арахидоновой кислоты, угнетает синтез продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндоперекисей и простагландинов; предупреждает краевое скопление нейтрофилов, уменьшает воспалительную экссудацию и продукцию цитокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает выраженность процессов инфильтрации и грануляции, образование субстанции хемотаксиса (что объясняет эффективность при аллергических реакциях замедленного типа); тормозит высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток (аллергическая реакция немедленного типа). Увеличивает количество активных бета-адренорецепторов, восстанавливает реакцию пациента на бронходилятаторы, позволяя уменьшить частоту их применения, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и уменьшает гиперреактивность дыхательных путей, мукоцилиарный клиренс.
Терапевтический эффект препарата Форадил Комби у пациентов, нуждающихся в лечении глюкокортикостероидами (ГКС), развивается в среднем в течение 10 дней после начала терапии. При регулярном применении у пациентов с бронхиальной астмой будесонид уменьшает выраженность хронического воспаления в легких и таким образом улучшает их функцию, облегчает симптомы бронхиальной астмы, снижает гиперреактивность бронхов и предупреждает развитие обострения заболевания.

Фармакокинетика 

Формотерол
Всасывание
После однократной ингаляции 120 мкг здоровыми добровольцами формотерол быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляла 266 пмоль/л и достигается в течение 5 минут после ингаляции. При приеме внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Абсорбция - 65%, Тmах - 0,5 - 1 ч. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), получавших формотерол в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, его концентрация в плазме крови, измеренная через 10 минут, 2 часа и 6 часов после ингаляции, находилась в диапазонах 11.5 - 25.7 пмоль/л и 23.3 - 50.3 пмоль/л соответственно. При изучении суммарной экскреции формотерола и его (R,R) и (S,S) энантиомеров с мочой, показано, что концентрация в системном кровотоке повышается пропорционально величине ингалируемой дозы (12-96 мкг). После ингаляционного применения формотерола в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель экскреция препарата в неизмененном виде с мочой у пациентов с бронхиальной астмой увеличивалась на 63 - 73%, а у пациентов с ХОБЛ - на 19 - 38%. Это указывает на некоторую кумуляцию формотерола в плазме крови после многократных ингаляций. При этом не отмечалось большей кумуляции одного из энантиомеров формотерола по сравнению с другим после повторных ингаляций. Так же, как это сообщалось и для других лекарственных средств, применяемых в виде ингаляций, большая часть формотерола, применяемого с помощью ингалятора, проглатывается (около 90%) и затем всасывается из ЖКТ. При применении 80 мкг 3Н-меченого формотерола внутрь у двух здоровых добровольцев абсорбировалось по меньшей мере 65% препарата.
Распределение
Связывание формотерола с белками плазмы составляет 61 - 64%, связывание с альбумином сыворотки - 34%. В диапазоне концентраций, отмечаемых после применения терапевтических доз формотерола, насыщение мест связывания не достигается.
Метаболизм
Основным путем метаболизма формотерола является прямая конъюгация с глюкуроновой кислотой. Другой путь метаболизма - О-деметилирование с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой (глюкуронидацией). Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию формотерола с сульфатом с последующим деформилированием. Множество изоферментов участвуют в процессах глюкуронидации (UGT 1А1, 1АЗ, 1А6, 1A7, 1A8, 1А9, 1А10, 2В7 и 2В15) и О-деметилирования (CYP 2D6, 2С19, 2С9 и 2А6) формотерола, что предполагает низкую вероятность лекарственного взаимодействия посредством ингибирования какого-либо изофермента, принимающего участие в метаболизме препарата. В терапевтических концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450.
Выведение
У пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ, получавших формотерол в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, приблизительно 10% и 7% дозы, соответственно, определялось в моче в неизмененном виде. Рассчитанные доли (R,R) и (S,S) энантиомеров неизмененного формотерола в моче составляют 40% и 60%, соответственно, после применения дозы 12 - 120 мкг однократно у здоровых добровольцев и после однократного и повторного применения дозы формотерола у пациентов с бронхиальной астмой. Активное вещество и его метаболиты полностью выводятся из организма: почками - 70%, через кишечник - 30%. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин. T1/2 - 2-3 ч. У здоровых добровольцев конечный период полувыведения препарата из плазмы крови после однократной ингаляции формотерола в дозе 120 мкг составляет 10 ч; конечный период полувыведения (R,R) и (S,S) энантиомеров, рассчитанный по экскреции с мочой, составлял 13,9 и 12,3 часа, соответственно.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пол
После корректировки по массе тела фармакокинетические параметры формотерола у мужчин и женщин не имеют существенных различий.
Пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Фармакокинетика формотерола у пациентов ≥ 65 лет не изучалась.
Пациенты в возрасте ≤ 18 лет
В клиническом исследовании у детей в возрасте 5-12 лет с бронхиальной астмой, получавших препарат в дозе 12 или 24 мкг 2 раза в сутки в течение 12 недель, экскреция неизмененного формотерола с мочой увеличивалась на 18 - 84% по сравнению с соответствующим показателем, измеренным после первой дозы. В клинических исследованиях у детей в моче определялось около 6% неизмененного препарата.
Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек
Фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек не изучалась.

Будесонид
Абсорбция
Будесонид быстро и полностью абсорбируется после ингаляции, максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается сразу после применения. После ингаляции будесонида с учетом оседания препарата на слизистой ротоглотки абсолютная биодоступность составляет 73%. Абсолютная биодоступность при приеме будесонида внутрь составляет ± 10%.
Распределение
Объем распределения будесонида составляет 3 л/кг. В исследованиях будесонид накапливался в селезенке, лимфатических узлах, вилочковой железе, коре надпочечников, репродуктивных органах и бронхах, а также проникал через плацентарный барьер.
Метаболизм
Будесонид не метаболизируется в легких. Системный клиренс ингаляционно введенного препарата - 0,5 л/мин. Связь с белками плазмы - 88%. После всасывания будесонид практически полностью (около 90%) метаболизируется в печени с образованием нескольких неактивных метаболитов (биологическая активность в 100 раз меньше по сравнению с будесонидом), включая 6-бета-гидроксибудесонид и 16-альфа-гидроксипреднизолон (системный клиренс - 1,4 л/мин). Будесонид обладает высоким системным клиренсом - 84 л/ч и коротким периодом полувыведения - 2.8 ч. Основной путь метаболизма будесонида в печени с помощью изофермента CYP3A4 системы Р450 может изменяться под воздействием ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4.
Выведение
T1/2 будесонида: 2 - 2.8 ч. Выводится через кишечник в виде метаболитов - 10%, почками - 70%. Концентрация будесонида в плазме крови увеличивается у пациентов с заболеванием печени.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты в возрасте < 18 лет
Фармакокинетика будесонида у детей не изучалась. Вместе с тем данные по другим ингаляционным препаратам, содержащим будесонид, позволяют предположить, что клиренс препарата у детей старше 3 лет примерно на 50% выше по сравнению с взрослыми пациентами.

Показания 

Препарат Форадил Комби показан для лечения бронхиальной астмы:
- бронхиальная астма недостаточно контролируемая приемом ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) и бета2-агонистов короткого действия в качестве терапии по требованию;
- бронхиальная астма адекватно контролируемая ингаляционными ГКС и бета2-агонистами длительного действия.
Препарат Форадил Комби показан также для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), при доказанной эффективности применения ГКС.

Противопоказания 

- повышенная чувствительность к формотеролу, будесониду или любому другому компоненту препарата Форадил Комби;
- детский возраст до 6 лет;
- период грудного вскармливания;
- активный туберкулез легких;
- редкие наследственные заболевания: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как капсулы препарата Форадил Комби содержат вспомогательное вещество лактозу).

С осторожностью 

Препарат Форадил Комби не следует применять в качестве основной терапии при астматическом статусе или других острых астматических состояниях. Формотерол не следует применять для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Будесонид не эффективен для купирования острого бронхоспазма.
Формотерол
Соблюдение особой осторожности при применении формотерола (особенно при уменьшении дозы) и тщательное наблюдение за пациентами требуется при наличии следующих сопутствующих заболеваний:
- ишемическая болезнь сердца;
- нарушения ритма и проводимости сердца, особенно атриовентрикулярная блокада III степени;
- заболевания сердца в стадии декомпенсации (в т.ч. хроническая сердечная недостаточность тяжелой степени);
- гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, идиопатический подклапанный аортальный стеноз;
- артериальная гипертензия тяжелой степени;
- аневризма аорты;
- тиреотоксикоз;
- известное или подозреваемое удлинение интервала QTс (QT корригированный > 0.44 сек);
- гипокалиемия;
- гипокальциемия;
- феохромоцитома;
- сахарный диабет (рекомендуется дополнительный регулярный контроль концентрации глюкозы крови, учитывая гипергликемический эффект, свойственный бета2-адреномиметикам, включая формотерол).
Будесонид
Следует соблюдать осторожность при применении будесонида у пациентов при наличии следующих сопутствующих заболеваний:
- неактивный туберкулез легких;
- грибковые, бактериальные или вирусные инфекции дыхательных путей;
- цирроз печени;
- глаукома;
- гипотиреоз;
- бронхоэктазы и пневмокониозы (учитывая возможность развития грибковых поражений).
Если у Вас имеется одно из перечисленных заболеваний, перед применением препарата Форадил Комби обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Беременность и грудное вскармливание 

Формотерол
Безопасность применения формотерола при беременности и в период лактации до настоящего времени не установлена. Формотерол, так же как и другие бета2-адреномиметики, может угнетать родовую деятельность вследствие токолитического действия (релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки). Применение препарата Форадил Комби при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли формотерол в грудное молоко. Пациенткам, получающим лечение препаратом Форадил Комби, следует отказаться от грудного вскармливания.
Будесонид
В экспериментальных исследованиях у животных выявлено возможное тератогенное действие глюкокортикостероидов (ГКС). Нет данных о тератогенном действии будесонида или о наличии у препарата репродуктивной токсичности при применении у человека. При необходимости проведения терапии ГКС во время беременности их предпочтительно применять в виде ингаляций, так как глюкокортикостероиды для ингаляционного применения оказывают меньшее системное действие по сравнению с лекарственными формами для приема внутрь. Применение препарата Форадил Комби в период беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Будесонид выделяется в грудное молоко. Применение препарата Форадил Комби в период грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность
Данных о влиянии препарата Форадил Комби на фертильность нет. Исследования не выявили влияния на фертильность у животных при пероральном применении формотерола и подкожном введении будесонида.

Способ применения и дозы 

Формотерол и будесонид в составе набора капсул Форадил Комби предназначены для ингаляционного применения. Препараты представляют собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только с помощью специального устройства - Аэролайзера, который входит в комплект упаковки.
Формотерол и будесонид следует применять индивидуально, в минимальной эффективной дозе. При проведении терапии с использованием ингаляционного устройства следует постепенно подбирать дозу препарата до доз достаточных для поддержания терапевтического эффекта. При достижении контроля симптомов бронхиальной астмы на фоне терапии, необходимо рассмотреть возможность постепенного уменьшения дозы препарата. Уменьшение дозы проводят под регулярным врачебным контролем. Формотерол не следует применять для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Будесонид не эффективен для купирования острого бронхоспазма.
Форадил Комби (будесонид + формотерол)
Взрослые
Предварительная ингаляция бета2-адреномиметиков расширяет бронхи, улучшает поступление будесонида в дыхательные пути и усиливает его терапевтический эффект, поэтому поддерживающая терапия бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) проводится в следующей последовательности:
1 - ингаляция формотерола;
2 - ингаляция будесонида.
1. Доза формотерола для регулярной поддерживающей терапии составляет 12 - 24 мкг (содержимое 1-2 капсул) 2 раза в сутки. Не следует превышать максимальную рекомендованную дозу препарата для взрослых (48 мкг в сутки). Учитывая, что максимальная суточная доза формотерола составляет 48 мкг, при необходимости дополнительно можно применить 12 - 24 мкг в сутки для облегчения симптомов бронхиальной астмы.
Если потребность в применении дополнительных доз формотерола перестает быть эпизодической (например, чаще, чем 2 дня в неделю), пациенту следует проконсультироваться с врачом для рассмотрения вопроса об изменении терапии, так как это может указывать на ухудшение течения заболевания.
2. Минимальная доза будесонида в одной капсуле составляет 200 мкг. Не следует применять препарат Форадил Комби, если требуется применение однократной дозы менее 200 мкг.
У взрослых пациентов с бронхиальной астмой легкой степени тяжести лечение начинают с минимальной эффективной дозы, составляющей 200 мкг/день. Поддерживающая доза будесонида для взрослых пациентов составляет 400 - 800 мкг в сутки в 2 приема (по 200 - 400 мкг 2 раза в сутки).
При обострении бронхиальной астмы во время перевода пациента с применения лекарственных форм глюкокортикостероидов (ГКС) для приема внутрь на ингаляционные формы, или при уменьшении дозы лекарственных форм ГКС для приема внутрь, будесонид следует применять в дозе 1600 мкг/сут в 2 - 4 приема.
Дети в возрасте ≥6 лет
1. Доза формотерола для регулярной поддерживающей терапии составляет 12 мкг 2 раза в сутки. Максимальная рекомендуемая доза формотерола составляет 24 мкг в сутки.
2. Лечение у детей с бронхиальной астмой легкой степени тяжести следует начинать с дозы 200 мкг/день. Доза будесонида для регулярной поддерживающей терапии составляет 100 - 200 мкг 2 раза в сутки. В случае необходимости дозу будесонида можно повышать до максимальной - 800 мкг/сут.
Будесонид не следует применять у детей младше 6 лет, в связи с отсутствием клинического опыта применения у пациентов этой возрастной группы.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Нет данных о необходимости коррекции дозы препарата Форадил Комби у пациентов с нарушением функции почек. На основе данных фармакокинетики будесонида при применении внутрь маловероятно, что у таких пациентов системное воздействие препарата может изменяться клинически значимо.
Нарушение функции печени
Нет данных о необходимости коррекции дозы препарата Форадил Комби у пациентов с нарушением функции печени, однако будесонид выводится главным образом печенью. В связи с этим препарат следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести маловероятно существенное изменение воздействия препарата с учетом фармакокинетических показателей будесонида при приеме внутрь.
Пожилые пациенты (старше 65 лет)
Нет данных о необходимости коррекции дозы препарата Форадил Комби у пациентов старше 65 лет.
Инструкции по проведению ингаляции
Для обеспечения правильного применения препарата Форадил Комби медицинской сестре или врачу следует обучить пациента правильной технике использования ингалятора; разъяснить, что применять капсулы с порошком для ингаляций следует только с помощью Аэролайзера; предупредить пациента, что капсулы предназначены только для ингаляционного применения и не предназначены для проглатывания. У детей и подростков ингаляции будесонида и формотерола следует проводить под наблюдением взрослых. Необходимо убедиться, что ребенок правильно выполняет технику ингаляции.
Важно предупредить пациента, что при разрушении желатиновой капсулы маленькие кусочки желатина в результате ингаляции могут попасть в рот или горло. Для того чтобы свести данное явление к минимуму, не следует прокалывать капсулу более 1 раза. Вынимать капсулу из блистерной упаковки следует непосредственно перед применением (см. Инструкцию по применению Аэролайзера).
Полоскание полости рта водой после ингаляции будесонида может предотвратить развитие раздражения слизистой рта и глотки, а также снизить риск развития системных нежелательных явлений.
Имеются отдельные сообщения о случайном проглатывании капсул препарата целиком. Большинство таких случаев не связаны с развитием нежелательных явлений.
Медицинской сестре или врачу следует обучить пациента правильной технике применения препарата Форадил Комби, особенно, если после ингаляций у пациента не наступает улучшение дыхания.
Инструкция по применению Аэролайзера
1. Снимите колпачок с Аэролайзера.
2. Крепко держите Аэролайзер за основание, поверните мундштук в направлении стрелки.
3. Поместите капсулу в ячейку, находящуюся в основании Аэролайзера (она имеет форму капсулы). Помните, что вынимать капсулу из блистерной упаковки следует непосредственно перед проведением ингаляции.
4. Повернув мундштук, закройте Аэролайзер.
5. Держа Аэролайзер в строго вертикальном положении, один раз надавите до конца на голубые кнопки, расположенные по бокам Аэролайзера. Затем отпустите их.
Примечание. На данном этапе при прокалывании капсулы она может разрушиться, вследствие чего маленькие кусочки желатина могут попасть Вам в рот или горло. Поскольку желатин съедобен, это не причинит Вам никакого вреда. Для того, чтобы капсула не разрушалась полностью, следует выполнять следующие требования: не прокалывать капсулу более одного раза; соблюдать правила хранения; вынимать капсулу из блистера только непосредственно перед проведением ингаляции.
6. Сделайте полный выдох.
7. Возьмите мундштук в рот и слегка откиньте голову назад. Плотно обхватите мундштук губами и сделайте быстрый равномерный, максимально глубокий вдох.
Вы должны услышать характерный дребезжащий звук, создаваемый вращением капсулы и распылением порошка.
Если Вы не услышали характерного звука, то надо открыть Аэролайзер и посмотреть, что произошло с капсулой. Возможно, она застряла в ячейке. В этом случае Вам нужно аккуратно извлечь капсулу. Ни в коем случае не пытайтесь высвободить капсулу путем повторных нажатий на кнопки по бокам Аэролайзера.
8. Если при вдыхании Вы услышали характерный звук, задержите дыхание как можно дольше. В это же время выньте изо рта мундштук. Затем сделайте выдох. Откройте Аэролайзер и посмотрите, не остался ли в капсуле порошок. Если в капсуле остался порошок, проделайте повторно действия, описанные в пунктах 6 - 8.
После окончания процедуры ингаляции откройте Аэролайзер, извлеките пустую капсулу, закройте мундштук и закройте Аэролайзер колпачком.
Как ухаживать за Аролайзером
Для удаления остатков порошка протрите мундштук и ячейку сухой тканью. Можно также пользоваться мягкой кисточкой.

Передозировка 

Симптомы
Передозировка формотеролом, вероятно, может привести к развитию явлений, характерных для бета2-адреномиметиков: тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, артериальная гипертензия.
Будесонид обладает низкой острой токсичностью. Однократная ингаляция большого количества препарата может привести к временному подавлению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что не требует экстренной терапии.
Лечение
При передозировке формотеролом показано проведение поддерживающей и симптоматической терапии. В серьезных случаях необходима госпитализация. Может рассматриваться применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, под тщательным медицинским наблюдением при условии соблюдения чрезвычайной осторожности, так как использование таких средств может вызвать бронхоспазм.
При передозировке будесонидом лечение может быть продолжено в дозах, достаточных для поддержания терапевтического эффекта.

Побочное действие 

Нежелательные явления (НЯ), выявленные в клинических исследованиях, сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100. < 1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы нежелательные явления распределены в порядке уменьшения значимости. Поскольку в постмаркетинговом периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано "частота неизвестна".

Формотерол
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, такие как артериальная гипотензия, крапивница, ангионевротический отек, зуд, сыпь.
Нарушения психики: нечасто - ажитация, чувство тревоги, повышенная возбудимость, бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, тремор; нечасто - головокружение; очень редко - нарушения вкуса.
Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; нечасто -тахикардия; очень редко - периферические отеки; частота неизвестна - стенокардия, нарушение ритма сердца, в т.ч. фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, тахиаритмия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - бронхоспазм, включая парадоксальный, раздражение слизистой оболочки глотки и гортани; частота неизвестна - кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - тошнота.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - мышечный спазм, миалгии.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - уменьшение содержания калия в сыворотке крови, увеличение концентрации глюкозы в сыворотке крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение артериального давления (включая артериальную гипертензию).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - сыпь.

Будесонид
Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - подавление функции коры надпочечников, синдром Иценко-Кушинга, гиперкортицизм, гипокортицизм, задержка роста у детей и подростков.
Нарушения со стороны органа зрения: редко - катаракта, глаукома.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, зуд; частота неизвестна - контактный дерматит (реакция гиперчувствителыности замедленного типа (IV).
Нарушения психики: частота неизвестна - психомоторная гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессия, агрессивное поведение, нарушения поведения (особенно у детей).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - затруднение глотания; частота неизвестна - нарушение вкусовых ощущений.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - снижение минеральной плотности костной ткани.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель; редко - парадоксальный бронхоспазм, кандидоз слизистой оболочки полости рта и гортани, раздражение глотки, дисфония, разрешающаяся после прекращения терапии будесонидом или после уменьшения дозы.
В 3-х летнем клиническом исследовании при применении будесонида у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) отмечалось увеличение частоты развития подкожных гематом (10%) и пневмонии (6%) по сравнению с группой плацебо (4% и 3%, при р< 0,001 и р<0,01 соответственно).
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции к препарату Форадил Комби, сообщите об этом врачу.

Особые указания и меры предосторожности 

Формотерол
Показано, что при применении формотерола улучшается качество жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Формотерол относится к классу бета2-адреномиметиков длительного действия. На фоне применения другого бета2-адреномиметика длительного действия, салметерола, отмечалось увеличение частоты легальных исходов, связанных с бронхиальной астмой (13 из 13176 пациентов) по сравнению с плацебо (3 из 13179 пациентов). Клинических исследований по оценке частоты развития легальных исходов, связанных с бронхиальной астмой, на фоне применения формотерола не проводилось.
Противовоспалительная терапия
У пациентов с бронхиальной астмой формотерол следует применять только в качестве дополнительного лечения при недостаточном контроле симптомов на фоне монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами или при тяжелой форме заболевания, требующей применения комбинации ингаляционного кортикостероида и бета2-агониста длительного действия. Формотерол не следует применять одновременно с другими бета2-агонистами длительного действия. При применении формотерола необходимо оценить состояние пациента в отношении адекватности применяемой противовоспалительной терапии. После начала лечения формотеролом пациенту следует рекомендовать продолжать противовоспалительную терапию без изменений, даже в том случае, если будет отмечено улучшение состояния.
Для купирования острого приступа бронхиальной астмы следует применять бета2-адреномиметики короткого действия. При внезапном ухудшении состояния пациенты должны немедленно обращаться за медицинской помощью.
Тяжелые обострения бронхиальной астмы
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших формотерол в течение 4-х недель, отмечалось увеличение частоты развития тяжелых обострений бронхиальной астмы (0.9% при режиме дозирования 10-12 мкг 2 раза в сутки, 1,9% - при 24 мкг 2 раза в сутки) по сравнению с группой плацебо (0.3%), особенно у детей 6-12 лет.
В двух крупных контролируемых клинических исследованиях, включавших 1095 взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, тяжелые обострения бронхиальной астмы (требовавшие госпитализации) чаще наблюдались у пациентов, получавших формотерол в дозе 24 мкг 2 раза в сутки (9/271, 3,3%), по сравнению с группами формотерола в дозе 12 мкг 2 раза в сутки (1/275, 0,4%), плацебо (2/277, 0,7%) и альбутерола (2/272, 0,7%).
При применении формотерола в течение 16 недель в другом крупном клиническом исследовании, включавшем 2085 взрослых пациентов и подростков, не выявлено увеличения частоты тяжелых обострений бронхиальной астмы в зависимости от увеличения дозы формотерола. Однако в данном исследовании частота развития тяжелых обострений была выше в группе формотерола (при режиме дозирования 24 мкг 2 раза в сутки - 2/527, 0,4%, при 12 мкг 2 раза в сутки - 3/527, 0,6%) по сравнению с плацебо (1/517, 0,2%). В открытой фазе этого исследования при применении формотерола в дозе 12 мкг 2 раза в сутки (при необходимости пациенты могли использовать еще до двух дополнительных доз препарата) частота тяжелых обострений бронхиальной астмы составляла 1/517, 0,2%.
В 52-недельном многоцентровом, рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, включавшем 518 детей в возрасте от 6 до 12 лет, частота развития тяжелых обострений бронхиальной астмы была выше при применении формотерола в дозах 24 мкг 2 раза в сутки (11/171, 6,4%), 12 мкг 2 раза в сутки (8/171, 4,7%) по сравнению с плацебо (0/176, 0%).
Однако результаты вышеуказанных клинических исследований не позволяют дать количественную оценку частоты развития тяжелых обострений бронхиальной астмы в различных группах.
Гипокалиемия
Следствием терапии бета2-адреномиметиками, включая формотерол, может быть развитие потенциально серьезной гипокалиемии. Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий. Так как данное действие препарата может быть усилено гипоксией и сопутствующим лечением, особую осторожность следует соблюдать у пациентов с бронхиальной астмой тяжелой степени. В этих случаях рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.
Парадоксальный бронхоспазм
Так же как и при проведении другой ингаляционной терапии, следует учитывать возможность развития парадоксального бронхоспазма. При развитии данного состояния следует немедленно отменить препарат и назначить альтернативное лечение.

Будесонид
Для обеспечения поступления будесонида в легкие важно проинструктировать пациентов правильно проводить ингаляции препарата Форадил Комби в соответствии с инструкцией по применению.
Следует проинформировать пациента о том, что препарат Форадил Комби предназначен не для купирования приступов, а для регулярного ежедневного профилактического применения даже при отсутствии симптомов бронхиальной астмы.
При развитии парадоксального бронхоспазма следует сразу же прекратить применение будесонида, оценить состояние пациента и при необходимости начать терапию другими лекарственными препаратами. Парадоксальный бронхоспазм необходимо немедленно купировать с помощью бета2-адреномиметика короткого действия. Пациенту всегда следует иметь в распоряжении ингалятор с бета2-адреномиметиком короткого действия для купирования обострений бронхиальной астмы.
Следует проинформировать пациента о необходимости обращения к врачу при ухудшении состояния (увеличении потребности в бронходилятаторах короткого действия, усилении приступов одышки). В таких случаях необходимо провести обследование и рассмотреть вопрос о возможности увеличения дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) или ГКС для приема внутрь.
Для снижения риска развития кандидозной инфекции полости рта и глотки рекомендуется тщательно полоскать рот водой после каждой ингаляции будесонида. При развитии кандидозной инфекции полости рта и глотки возможно проведение местной противогрибковой терапии без прекращения лечения будесонидом.
При обострении бронхиальной астмы следует увеличить дозу будесонида или в случае необходимости провести лечение коротким курсом системных ГКС и/или применить антибиотикотерапию при развитии инфекции.
Необходимо регулярно контролировать динамику роста детей и подростков, получающих длительную терапию ингаляционными ГКС. При задержке роста следует рассмотреть необходимость уменьшения дозы ингаляционных ГКС (применение минимальной эффективной дозы) и направления ребенка на консультацию к аллергологу.
Отдаленные последствия задержки роста (влияние на окончательный рост взрослого) у детей, получающих терапию ингаляционными ГКС, не изучены. Адекватного исследования возможности компенсировать возникшее отставание в росте у детей после отмены терапии пероральными ГКС не проводилось.
Будесонид обычно не оказывает влияния на функцию надпочечников. Однако у некоторых пациентов при длительном применении в рекомендованных суточных дозах может отмечаться системное действие будесонида.
При применении ингаляционных ГКС в высоких дозах или в течение длительного периода времени возможно развитие системных нежелательных явлений (однако реже, чем при применении ГКС для приема внутрь), таких как подавление функции коры надпочечников, гиперадренокортицизм / синдром Иценко-Кушинга, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, реакции гиперчувствительности, катаракта, глаукома и, реже, ряд нарушений поведения, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, возбуждение, депрессию или агрессивность (особенно у детей).
Пациенты с гормононезависимой бронхиальной астмой
У пациентов с гормононезависимой бронхиальной астмой терапевтический эффект будесонида развивается в среднем в течение 10 дней после начала лечения. В начале терапии будесонидом у пациентов с повышенной бронхиальной секрецией к ингаляциям препарата возможно добавление к терапии ГКС для приема внутрь коротким курсом (длительностью около 2 недель).
Пациенты с гормонозависимой бронхиальной астмой
Следует стабилизировать состояние пациента при переходе от приема ГКС внутрь к ингаляционному применению будесонида.
В течение первых 10 дней применяют высокие дозы будесонида в комбинации с применявшимися ранее ГКС для приема внутрь в прежней дозе. Затем суточную дозу ГКС для приема внутрь постепенно снижают (по 2,5 мг каждый месяц в пересчете на преднизолон) до минимально возможного уровня. Не следует резко прерывать лечение ГКС, включая будесонид.
В первые месяцы после перехода следует тщательно контролировать состояние пациента до восстановления функции гипоталамо-гииофизарно-надпочечниковой системы, достаточной для обеспечения адекватной реакции на стрессовые ситуации (например, травму, хирургическое вмешательство или тяжелую инфекцию). Следует регулярно контролировать показатели функции гиноталамо-гинофизарно-падночечниковой системы.
В ряде случаев пациенту с нарушением функции коры надпочечников может понадобиться дополнительное применение ГКС для приема внутрь в период стрессовых ситуаций. Данной категории пациентов рекомендуется всегда иметь при себе предупреждающую карточку, с указанием, что они в стрессовых ситуациях нуждаются в дополнительном системном применении ГКС.
При переводе пациентов с системных ГКС на ингаляционную терапию будесонидом могут проявляться такие реакции, как аллергический ринит, экзема, заторможенность, боль в мышцах и суставах, иногда тошнота и рвота, которые ранее купировались приемом системных ГКС. Лечение указанных реакций следует проводить антигистаминными препаратами или ГКС для местного применения.

Влияние на способность управлять механизмами 

В связи с возможностью развития психоневрологических симптомов при применении будесонида следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. Пациентам, у которых на фоне применения формотерола возникает головокружение или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами в период применения препарата Форадил Комби.

Взаимодействие 

Формотерол
Формотерол, так же как и другие бета2-адреномиметики, следует с осторожностью применять у пациентов, получающих такие лекарственные средства, как хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, антигистаминные препараты, антибиотики макролиды, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), трициклические антидепрессанты, а также другие препараты, способные удлинять интервал QT, так как в этих случаях действие адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему может усиливаться. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск возникновения желудочковых аритмий.
Одновременное применение других симпатомиметических средств может приводить к усугублению побочных эффектов формотерола.
Одновременное применение производных ксантина, глюкокортикостероидов или диуретиков может усиливать потенциальное гипокалиемическое действие бета2-адреномиметиков.
У пациентов, получающих анестезию с использованием галогенизированных углеводородов, повышается риск развития аритмии.
Бета-адреноблокаторы могут ослаблять действие формотерола. В связи с этим не следует применять формотерол одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли и бета1-блокаторы), если только к применению такой комбинации препаратов не вынуждают какие-либо чрезвычайные причины.
Будесонид
Применение будесонида вместе с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, амиодарон, кларитромицин) может привести к снижению метаболизма будесонида и повышению его системной концентрации. При применении будесонида вместе с ингибиторами изофермента CYP3A4 следует регулярно контролировать функцию коры надпочечников и при необходимости изменять дозу будесонида.
При применении будесонида вместе с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4 (например, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин), возможно ускорение метаболизма будесонида и снижение его системной концентрации.
Метандростенолон, эстрогены усиливают действие будесонида.