Информация о препарате «Крестор» не должна быть использована в качестве руководства по самолечению. Приём лекарственного препарата необходимо согласовать с лечащим врачом!
Заказать Крестор в аптеках Москвы.
Крестор
Crestor
ЛП-000226
Гиполипидемическое средство, ГМГ-КоА редуктазы ингибитор
C10AA Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы
C10AA07 Розувастатин
Розувастатин
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг
Таблетки 5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой желтого цвета, с гравировкой ZD4522 5 на одной стороне.
Каждая, таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:
Активное вещество: розувастатин - 5 мг (в виде розувастатина кальция).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 93,08 мг, целлюлозу микрокристаллическую - 31,02 мг, кальция фосфат - 11,32 мг, кросповидон - 7,5 мг, магния стеарат - 1,88 мг.
Оболочка: лактозы моногидрат - 1,8 мг, гипромеллозу - 1,26 мг, триацетин (глицерина триацетат) - 0,36 мг, титана диоксид - 0,9 мг, краситель железа оксид жёлтый - 0,18 мг.
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг.
По 14 таблеток в блистере из алюминиевого ламината/алюминиевой фольги, сформированном из формовочного ламината, состоящего из полиамида / мягкой алюминиевой фольги/непластифицированной поливинилхлоридной (ПВХ) пленки, запечатанном закалённой алюминиевой фольгой, покрытой термолаком; по 2 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.
При упаковке на ЗАО ЗиО-Здоровье, Россия:
По 14 таблеток в блистере из алюминиевого ламината/алюминиевой фольги, сформированном из формовочного ламината, состоящего из полиамида / мягкой алюминиевой фольги/непластифицированной поливинилхлоридной (ПВХ) пленки, запечатанном закалённой алюминиевой фольгой, покрытой термолаком; по 2 или 7 блистеров в картонной пачке с инструкцией по применению; или по 14 таблеток в блистере из алюминиевого ламината/алюминиевой фольги, сформированном из формовочного ламината, состоящего из полиамида / мягкой алюминиевой фольги/ непластифицированной поливипилхлоридной (ПВХ) пленки, запечатанном закалённой алюминиевой фольгой, покрытой термолаком; по 2 или 7 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С.
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту
АстраЗенека ЮК Лтд Великобритания
IPR PHARMACEUTICALS, Inc. Пуэрто-Рико
АстраЗенека Фармасьютикалз ООО
Розувастатин (активное вещество препарата Крестор) - гиполипидемическое средство.
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина, является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Крестор снижает повышенные концентрации холестерина-липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина (общий ХС), триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, холестерина-липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов-липопротеинов очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает концентрацию аполипопротеина А1 (АпоА1), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА1 (см. таблицы 1 и 2). Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии препаратом Крестор, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приёме препарата.
Таблица 1. Дозозависимый эффект препарата Крестор у больных с первичной гиперхолестеринемией тип IIа и IIb по Фредриксону (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).
Доза | Количество пациентов | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | АпоВ | АпоА1 |
Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
5 мг | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 ' |
10 мг | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
20 мг | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
40 мг | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Доза | Количество пациентов | ТГ | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ХС-неЛПВП | ХС-ЛПОНП | ТГ-ЛПОНП |
Плацебо | 26 | 1 | 5 | 1 | -3 | 2 | 2 | 6 |
5 мг | -25 | -21 | -28 | -24 | 3 | -29 | -25 | -24 |
10 мг | 23 | -37 | -45 | -40 | 8 | -49 | -48 | -39 |
20 мг | 27 | -37 | -31 | -34 | 22 | -43 | -49 | -40 |
40 мг | 25 | -43 | -43 | -40 | 17 | -51 | -56 | -48 |
Абсорбция и распределение
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема препарата Крестор внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма холестерина-липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент СУР2С9. Изоферменты СУР2С19, СУРЗА4 и СУР206 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА- редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведеиия (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата Крестор. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме препарата Крестор.
Особые популяции больных
Возраст и пол
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы АUС (площади под кривой концентрация-время) и Сmах (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; у индусов показано увеличение медианы АUС и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинегический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европеоидов и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина у пациентов с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе Крестор, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и ВСRР (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС и АВСG2 (ВСКР) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUС) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1В1 с.521ТТ и АВСG2 с.421СС.
Показаниями для применения препарата Крестор являются:
- первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
- гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
- для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего холестерина (общий ХС) и холестерина-липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП);
- первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (> 2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение, семейный анамнез раннего начала ИБС.
Для препарата Крестор в суточной дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг:
- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат Крестор содержит лактозу);
- детский возраст до 18 лет;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
- выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.);
- миопатия;
- одновременный прием циклоспорина;
- беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин;
- пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений.
Для препарата Крестор в суточной дозе 40 мг:
- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
- детский возраст до 18 лет;
- одновременный прием циклоспорина;
- беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
- пациентам с факторами риска развития миопатии / рабдомиолиза, а именно:
- почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
- миотоксичность на фоне приёма других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
- чрезмерное употребление алкоголя;
- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
- одновременный прием фибратов;
- пациентам монголоидной расы.
Для препарата Крестор в суточной дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг:
- заболевания печени в анамнезе;
- сепсис;
- артериальная гипотензия;
- обширные хирургические вмешательства, травмы;
- тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения;
- неконтролируемые судорожные припадки;
- наличие риска развития миопатии / рабдомиолиза, а именно:
- почечная недостаточность;
- гипотиреоз;
- личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;
- предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
- чрезмерное употребление алкоголя;
- возраст старше 65 лет;
- состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;
- расовая принадлежность (монголоидная раса);
- одновременное назначение с фибратами.
Для препарата Крестор в суточной дозе 40 мг:
- почечная недостаточность слабой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) более 60 мл/мин);
- возраст старше 65 лет;
- заболевания печени в анамнезе;
- сепсис;
- артериальная гипотензия;
- обширные хирургические вмешательства, травмы;
- тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения;
- неконтролируемые судорожные припадки.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Данные или опыт применения препарата Крестор у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Розувастатин противопоказан при беременности и в период лактации. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата Крестор у беременных. В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата Крестор должен быть прекращен немедленно.
Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного кормления прием препарата Крестор необходимо прекратить.
Крестор принимают внутрь. Таблетку не следует разжевывать или измельчать, проглатывать целиком, запивая водой. Препарат Крестор может назначаться в любое время суток независимо от приема пищи.
До начала терапии препаратом Крестор пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг препарата Крестор 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержанием холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечнососудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов.
В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели. В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата, увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста.
Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат Крестор в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.
После 2-4-х недель терапии и/или при повышении дозы препарата Крестор необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы препарата Крестор.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) применение препарата Крестор противопоказано. Противопоказано применение препарата Крестор в дозе 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-60 мл/мин.). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Крестор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Особые популяции, этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при назначении препарата Крестор данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата Крестор в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы.
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС и АВСG2 (ВСRР) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (АUС) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1В1 c.521ТТ и АВСG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов c.521СС или c.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Крестор составляет 20 мг один раз в сутки.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение препарата Крестор в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и ВСRР). При совместном применении препарата Крестор с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Крестор. В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема Крестора. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Крестор и рассмотреть возможность снижения его дозы.
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Специфического лечения при передозировке препарата Крестор не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня креатинфосфокиназы (КФК). Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата Крестор, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.
Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Иммунная система: редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Эндокринная система: часто: сахарный диабет 2-го типа.
Со стороны центральной нервной системы: часто: головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительного тракта: часто: запор, тошнота, боли в животе; редко: панкреатит.
Со стороны кожных покровов: нечасто: кожный зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто: миалгия; редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз.
Прочие: часто: астенический синдром.
Со стороны мочевыводящей системы: у пациентов, получавших Крестор, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг препарата, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессировать существующего заболевания почек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: при применении препарата Крестор во всех дозах и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё. Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена.
Со стороны печени: при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
Лабораторные показатели: при применении препарата Крестор наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.
Постмаркетинговое применение
Сообщалось о следующих побочных эффектах в постмаркетинговом применении препарата Крестор:
Со стороны системы кроветворения: неуточненной частоты: тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительного тракта: очень редко: желтуха, гепатит; редко: повышение активности печеночных трансаминаз; неуточненной частоты: диарея.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко: артралгия; неуточненной частоты: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны центральной нервной системы: очень редко: потеря или снижение памяти; неуточненной частоты: периферическая нейропатия.
Со стороны дыхательной системы: неуточненной частоты: кашель, одышка.
Со стороны мочевыводящей системы: очень редко: гематурия.
Со стороны кожных покровов: неуточненной частоты: синдром Стивенса- Джонсона.
Cо стороны репродуктивной системы и молочной железы: неуточненной частоты: гинекомастия.
Прочие: неуточненной частоты: периферические отеки.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция, гипергликемия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов.
Протеинурия
У пациентов, получавших высокие дозы препарата Крестор (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзигорной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.
Миалгия, миопатия, рабдомиолиз
При применении препарата Крестор во всех дозах и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.
Определение активности креатинфосфокиназы (КФК)
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию препаратом Крестор, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
До начата терапии
При назначении препарата Крестор, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии / рабдомиолиза. Необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Крестор или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме препарата Крестор и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики.
Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение препарата Крестор и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Крестор и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан приём препарата Крестор в дозе 40 мг совместно с фибратами.
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Крестор необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Печень
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Крестор следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
Гиперхолестеринемия вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Крестор.
Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европеоидов.
Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
Не рекомендуется совместное применение препарата Крестор с ингибиторами протеазы ВИЧ.
Лактоза
Препарат Крестор не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет 2-го типа
У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия препаратом Крестор ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа.
Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Крестор на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).
Влияние применения других препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и ВСКР. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 3).
Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина А АUС розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу 3). Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Крестор противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.
Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции к розувастатину (см. табл. 3). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира /100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUС(0-24) и Сmах розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный прием препарата Крестор и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. таблицу 3).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови и АUС розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. При одновременном приёме препарата Крестор с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами.
Эзетимиб: одновременное применение препарата Крестор в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением АUС розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодииамического взаимодействия между препаратом Крестор и эзетимибом.
Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению АUС розувастатина на 20% и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором,ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия препарата Крестор с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов СУР2С9 и СУРЗА4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов СУР2А6 и СУРЗА4).
Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости, возможно временное прекращение приема препарата Крестор.
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина
Дозу препарата Крестор следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину (см. таблицу 3). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с препаратом Крестор. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Крестор должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Крестор так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Крестор при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром / атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 3. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (АUС, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований
Режим сопутствующей терапии | Режим приема розувастатина | Изменение АUС розувастатина |
Циклопорин 75- 200 мг 2 раза в сут., 6 мес. | 10 мг 1 раз в сут., 10 дней | Увеличение в 7,1 раза |
Атазанавир + ритонавир (Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг) 1 раз в сут., 8 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 3,1 раза |
Симепревир 150 мг 1 раз в сут., 7 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 2,8 раза |
Лопинавир + ритонавир (Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг) 2 раза в сут., 17 дней | 20 мг 1 раз в сут., 7 дней | Увеличение в 2,1 раза |
Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза), затем 75 мг через 24 ч | 20 мг однократно | Увеличение в 2 раза |
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сут., 7 дней | 80 мг однократно | Увеличение в 1,9 раза |
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сут., 10 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 1,6 раза |
Дарунавир + ритонавир (Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг) 1 раза в сут., 7 дней | 10 мг 1 раз в сут., 7 дней | Увеличение в 1,5 раза |
Типранавир + ритонавир (Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг) 2 раза в сут., 11 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 1,4 раза |
Дронедарон 400 мг 2 раза в сут. | Нет данных | Увеличение в 1,4 раза |
Итраконазол 200 мг 1 раз в сут., 5 дней | 10 мг или 80 мг однократно | Увеличение в 1,4 раза |
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сут., 14 дней | 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней | Увеличение в 1,2 раза |
Фосампренавир + ритонавир (Фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг) 2 раза в сут., 8 дней | 10 мг однократно | Без изменений |
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней | 40 мг, 7 дней | Без изменений |
Силимарин 140 мг 3 раза в сут., 5 дней | 10 мг однократно | Без изменений |
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сут., 7 дней | 10 мг, 7 дней | Без изменений |
Рифампин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней | 20 мг однократно | Без изменений |
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сут., 7 дней | 80 мг однократно | Без изменений |
Флуконазол 200 мг 1 раз в сут., 11 дней | 80 мг однократно | Без изменений |
Эритромицин 500 мг 4 раза в сут., 7 дней | 80 мг однократно | Снижение на 28% |
Байкалин 50 мг 3 раза в сут., 14 дней | 20 мг однократно | Снижение на 47% |