Информация о препарате «Мадопар» не должна быть использована в качестве руководства по самолечению. Приём лекарственного препарата необходимо согласовать с лечащим врачом!
Мадопар
Заказать Мадопар в аптеках Москвы.
Инструкции:
- Мадопар 250, Таблетки, F.Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария
- Мадопар 125, Капсулы, F.Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария
- Мадопар быстродействующий /диспергируемый/ 125, Таблетки диспергируемые, F.Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария
- Мадопар ГСС 125, Капсулы с модифицированным высвобождением, F.Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария
Мадопар 250, Таблетки
Торговое название
Мадопар 250
Латинское название
Madopar 250
Регистрационный номер
П N014069/01
Фармакологическая группа
Противопаркинсоническое средство (дофамина предшественник + декарбоксилазы периферический ингибитор).
ATX
N04BA Допа и допа-производные
N04BA02 Леводопа и ингибитор декарбоксилазы
Действующее вещество (МНН)
Леводопа + Бенсеразид
Лекарственная форма
Таблетки.
Описание
Цилиндрические плоские таблетки со скошенным краем, бледно-красного цвета с небольшими вкраплениями. На одной стороне таблетки крестообразная риска, гравировка ROCHE и шестиугольник; на другой стороне таблетки - крестообразная риска. Диаметр таблетки 12.6 - 13.4 мм; толщина 3 - 4 мм.
Состав
1 таблетка содержит:
Активные вещества: леводопа - 200 мг, бенсеразид - 50 мг (в виде бенсеразида гидрохлорида - 57 мг).
Вспомогательные вещества: маннитол - 103.2 мг, кальция гидрофосфат - 100 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 38.6 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 20 мг, кросповидон - 20 мг, этилцеллюлоза - 3 мг, краситель железа оксид красный - 1.5 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) - 1 мг, натрия докузат - 0.2 мг, магния стеарат - 5.5 мг.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, 200 мг + 50 мг.
По 30 или 100 таблеток во флаконах коричневого стекла с завинчивающейся крышкой, с внутренней стороны которой имеется емкость с силикагелем. Крышка соединена с перфорированной пластмассовой полосой (контроль первого вскрытия). На поверхности крышки имеется маркировка <Roche>. Свободное пространство во флаконе заполнено ватой или другим уплотняющим материалом.
Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в сухом, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.
Срок годности
4 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту.
Владелец РУ
Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
Производитель
F.Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария
Roche S.p.A., Италия
Представительство
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
Фармакологические свойства
Мадопар 250 - комбинированное средство для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног.
Болезнь Паркинсона
Дофамин, являющийся нейромедиатором в головном мозге, у больных с паркинсонизмом образуется в базальных ганглиях в недостаточных количествах. Леводопа или L-ДОФА (3,4-дигидрофенилаланин) является метаболическим предшественником дофамина. В отличие от дофамина леводопа хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. После того, как леводопа проникает в центральную нервную систему (ЦНС), она превращается в дофамин с помощью декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате большая часть леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Следовательно, необходимо блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы, что достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида, ингибитора периферической декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Мадопар 250 представляет собой комбинацию данных веществ в соотношении 4:1 и обладает такой же эффективностью, как большие дозы леводопы.
Синдром беспокойных ног
Точный механизм действия препарата Мадопар 250 не известен, но дофаминергическая система играет важную роль в патогенезе синдрома беспокойных ног.
Фармакокинетика
Всасывание
Всасывание леводопы и бенсеразида происходит в основном в верхних отделах тонкой кишки (66 - 74%) и не зависит от места всасывания в данном отделе кишечника. Время достижения максимальной концентрации леводопы в плазме составляет 1 час после приема капсул или таблеток. Капсулы Мадопар 125 и таблетки Мадопар 250 биоэквивалентны при приеме в одинаковой молярной дозе. Абсолютная биодоступность леводопы в капсулах Мадопар 125 и таблетках Мадопар 250 составляет 98% (от 74% до 112%). Максимальные концентрации леводопы в плазме и степень всасывания леводопы (AUC) возрастают пропорционально дозе (в диапазоне доз леводопы от 50 до 200 мг). Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении капсул или таблеток после приема пищи максимальная концентрация леводопы в плазме уменьшается на 30% и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15%.
Распределение
Леводопа проходит через гематоэнцефалический барьер посредством насыщаемой транспортной системы и не связывается с белками плазмы. Объем распределения составляет 57 литров. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) для леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от таковой в плазме. Бенсеразид в терапевтических дозах не проникает через гематоэнцефалический барьер. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.
Метаболизм
Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя побочными (трансаминирование и окисление) путями. Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. Период полувыведения этого основного метаболита из плазмы составляет 15-17 часов, и у пациентов, принимающих терапевтические дозы препарата Мадопар 250, происходит его накопление. Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, при совместном назначении с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентрациям леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (дофамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина. Этот метаболит является мощным ингибитором декарбоксилазы ароматических L-аминокислот.
Выведение
При периферическом ингибировании декарбоксилазы ароматических L-аминокислот период полувыведения леводопы составляет 1.5 часа. Клиренс леводопы из плазмы составляет примерно 430 мл/мин. Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся, главным образом, с мочой (64%) и, в меньшей степени, с калом (24%).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью
Данные о фармакокинетике леводопы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты старческого возраста (65 - 78 лет)
У пациентов старческого возраста (65 - 78 лет) с болезнью Паркинсона период полувыведения и AUC леводопы увеличиваются на 25%, что не является клинически значимым изменением и никак не отражается на режиме дозирования препарата Мадопар 250.
Показания
Болезнь Паркинсона.
Мадопар 250 показан для лечения болезни Паркинсона.
Синдром беспокойных ног.
Мадопар 250 показан для лечения синдрома беспокойных ног, включая:
- идиопатический синдром беспокойных ног;
- синдром беспокойных ног у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе.
Противопоказания
- гиперчувствительность к леводопе, бенсеразиду или любому другому компоненту препарата Мадопар 250;
- декомпенсированные нарушения функции эндокринных органов, печени или почек (за исключением пациентов с синдромом беспокойных ног, получающих диализ);
- заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации;
- психические заболевания с психотическим компонентом;
- закрытоугольная глаукома;
- не следует применять Мадопар 250 в комбинации с неселективными ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) или при сочетании ингибиторов МАО-А и ингибиторов МАО-В;
- возраст моложе 25 лет;
- беременность;
- женщины детородного возраста, не использующие надежные методы контрацепции;
- период кормления грудью.
Беременность и грудное вскармливание
Мадопар 250 абсолютно противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции из-за возможного нарушения развития скелета у плода. Если на фоне лечения возникает беременность, препарат Мадопар 250 нужно отменить в соответствии с рекомендациями лечащего врача.
В случае необходимости приема препарата Мадопар 250 в период кормления грудью, следует прекратить кормление грудью, вследствие отсутствия достоверных данных о проникновении бенсеразида в грудное молоко. Нельзя исключить опасность неправильного развития скелета у новорожденного.
Способ применения и дозы
Таблетки Мадопар 250 можно размельчать для облегчения глотания. Лечение следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы до оптимального эффекта.
Стандартный режим дозирования
Болезнь Паркинсона
Внутрь, не менее чем за 30 минут до или через 1 час после еды.
Начальная терапия
На ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение препаратом Мадопар 250 с приема 62.5 мг (50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида) 3 - 4 раза в сутки. При переносимости схемы начального дозирования дозу нужно медленно увеличивать в зависимости от реакции пациента. Оптимальный эффект обычно достигается при суточной дозе в 300 - 800 мг леводопы + 75 - 200 мг бенсеразида, принимаемой в три или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 недель. При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозы это следует делать с промежутками в 1 месяц.
Поддерживающая терапия
Средняя поддерживающая доза -125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида) 3 - 6 раз в сутки. Число приемов (не менее трех) и их распределение в течение дня должно обеспечить оптимальный эффект. Для оптимизации эффекта можно заменить капсулы Мадопар 125 и таблетки Мадопар 250 на Мадопар быстродействующие таблетки /диспергируемые/ 125 или капсулы Мадопар ГСС 125.
Синдром беспокойных ног
Максимально допустимая доза в сутки - 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида), за 1 ч до сна с небольшим количеством пищи. Перед применением препарата Мадопар 250 следует воздержаться от приема пищи, богатой белком.
Идиопатический синдром беспокойных ног с нарушениями засыпания
Рекомендуется назначать капсулы Мадопар 125 или таблетки Мадопар 250. Начальная доза: 62.5 мг (50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида) - 125 мг (100 мг леводопы + 25 мг бенсеразида). При недостаточном эффекте следует увеличить дозу до 250 мг (200 мг леводопы + 50 мг бенсеразида).
Идиопатический синдром беспокойных ног с нарушениями засыпания и сна
Начальная доза: 1 капсула Мадопар ГСС 125 и 1 капсула Мадопар 125 за 1 час до сна. При недостаточном эффекте рекомендуется увеличить дозу до 250 мг (2 капсулы).
Идиопатический синдром беспокойных ног с нарушениями засыпания и сна, а также с нарушениями в течение суток
Дополнительно: 1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар 125, максимально допустимая суточная доза - 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида).
Синдром беспокойных ног у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих диализ
125 мг Мадопара (1 таблетка диспергируемая или 1 капсула Мадопар 125) за 30 минут до начала диализа.
Дозирование в особых случаях
Болезнь Паркинсона
Препарат Мадопар 250 можно комбинировать с другими противопаркинсоническими средствами, по мере продолжения лечения может возникнуть необходимость в уменьшении дозы других препаратов или их постепенной отмене. Мадопар быстродействующие таблетки /диспергируемые/ 125 - специальная лекарственная форма для пациентов с дисфагией или акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня или при феноменах истощения эффекта однократной дозы или увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата.
Если в течение дня у пациента наблюдаются выраженные моторные флюктуации (феномен истощения эффекта однократной дозы, феномен включения-выключения), рекомендуется либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо - что предпочтительнее - применение Мадопара ГСС 125. Переход на Мадопар ГСС 125 лучше начинать с утренней дозы, сохраняя суточную дозу и схему приема препарата Мадопар 125 или Мадопар 250. Через 2 - 3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Пациента следует предупредить о том, что его состояние может временно ухудшиться. Из-за своих фармакокинетичесих свойств Мадопар ГСС 125 начинает действовать несколько позже. Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ГСС 125 вместе с капсулами Мадопар 125 или таблетками диспергируемыми. Это может оказаться особенно полезным в случае первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие. Индивидуальную дозу препарата Мадопар ГСС 125 нужно подбирать медленно и тщательно, интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2 - 3 дней. У пациентов с ночной симптоматикой положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозы препарата Мадопар ГСС 125 до 250 мг (2 капсулы) перед отходом ко сну. Для устранения выраженного эффекта Мадопар ГСС 125 (дискинезии) более эффективно увеличение интервалов между приемами, чем уменьшение разовой дозы. Если Мадопар ГСС 125 недостаточно эффективен, рекомендуется вернуться к прежнему лечению препаратами Мадопар 125, Мадопар 250 и Мадопар быстродействующие таблетки /диспергируемые/ 125.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекции дозы препарата Мадопар 250 не требуется. Мадопар 250 хорошо переносится пациентами, находящимися на гемодиализе. При длительном лечении возможно появление флюктуаций - эпизодов застывания, ослабления эффекта к концу периода действия дозы, феномена включения-выключения. Для устранения этих симптомов или уменьшения их выраженности следует провести коррекцию дозы, возможно, путем назначения меньших доз, но чаще. Впоследствии можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления терапевтического эффекта.
Синдром беспокойных ног
Для исключения нарастания симптомов синдрома беспокойных ног (раннее появление в течение дня, усиление степени тяжести и вовлечение других частей тела) суточная доза препарата Мадопар 250 не должна превышать рекомендованную максимальную дозу - 500 мг (400 мг леводопы + 100 мг бенсеразида). При нарастании клинической симптоматики следует уменьшить дозу или постепенно отменить препарат Мадопар 250 и назначить другую терапию.
Передозировка
Симптомы: упомянутые в разделе "Побочное действие", но в более выраженной форме: со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии), психической сферы (спутанность сознания, бессонница), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и рвота), патологические непроизвольные движения.
Лечение: при передозировке препарата Мадопар 250 необходимо контролировать жизненно важные функции. Симптоматическая терапия: дыхательные аналептики, антиаритмические средства, в соответствующих случаях - нейролептики.
Побочное действие
Со стороны системы крови: редкие случаи гемолитической анемии, транзиторной лейкопении, тромбоцитопении. У пациентов длительно принимающих леводопу рекомендуется периодически контролировать формулу крови, функцию печени и почек.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений, сухость слизистой полости рта.
Со стороны кожи и ее придатков: редко - зуд, сыпь.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, ортостатическая гипотензия (ослабевает после уменьшения дозы препарата Мадопар 250), артериальная гипертензия.
Со стороны нервной системы и психической сферы: ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация (особенно у пожилых пациентов и у пациентов, у которых наблюдались данные симптомы в анамнезе), депрессия, головная боль, головокружение, на более поздних стадиях лечения иногда - самопроизвольные движения (типа хореи или атетоза), эпизоды застывания, ослабления эффекта к концу периода действия дозы (феномен истощения), феномен включения-выключения, выраженная сонливость, эпизоды внезапной сонливости, усиление проявлений синдрома беспокойных ног.
Со стороны организма в целом: фебрильная инфекция, ринит, бронхит.
Лабораторные показатели: иногда - транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, повышение гамма-глутамилтранспептидазы, повышение азота мочевины крови, изменение цвета мочи до красного, темнеющего при стоянии.
Со стороны организма в целом: анорексия.
Особые указания и меры предосторожности
У пациентов с повышенной чувствительностью к препарату Мадопар 250 возможно развитие соответствующих реакций.
Пациентам с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.
Побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, возможные на начальной стадии лечения, можно в значительной степени устранить, если принимать препарат Мадопар 250 с небольшим количеством пищи или жидкости, а так же если увеличивать дозу медленно.
Следует соблюдать осторожность при язвенной болезни желудка или остеомаляции в анамнезе.
У пациентов с инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца или аритмией в анамнезе необходимо регулярно оценивать функцию сердца (в частности, с помощью электрокардиографии (ЭКГ)).
В ходе лечения препаратом Мадопар 250 нужно контролировать функцию печени и почек, формулу крови.
Больным сахарным диабетом необходимо часто контролировать уровень глюкозы в крови и корригировать дозу гипогликемических препаратов.
Препарат Мадопар 250 не должен применяться у пациентов со злокачественной меланомой (в том числе в случае предполагаемого диагноза, наличия не диагностированных образований кожи или при злокачественной меланоме в анамнезе).
При необходимости проведения хирургического вмешательства с общей анестезией терапию препаратом Мадопар 250 следует продолжать вплоть до операции, за исключением общей анестезии с галотаном. Поскольку у пациента, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии, прием препарата Мадопар 250 должен быть отменен за 12 - 48 часов перед оперативным вмешательством. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня. Следует избегать применения галотанового или циклопропанового наркоза для проведения хирургических операций у пациентов, которые не прекратили прием препарата Мадопар 250 (например, в неотложных случаях).
Препарат Мадопар 250 нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к злокачественному нейролептическому синдрому (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможные психические изменения и повышение активности креатинфосфокиназы в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов пациент должен находиться под наблюдением врача (при необходимости должен быть госпитализирован) и получать соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение препарата Мадопар после соответствующей оценки состояния пациента.
Депрессия может быть как клиническим проявлением основного заболевания (болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног), так и может возникнуть на фоне терапии препаратом Мадопар 250. Пациента следует тщательно наблюдать в плане возможного появления психических побочных реакций.
На фоне приема препарата Мадопар возможно возникновение сонливости и, в редких случаях, эпизодов внезапного засыпания. Эпизоды внезапного засыпания могут возникнуть при отсутствии предварительной сонливости или других признаков. Пациенты могут не осознавать, что у них развился эпизод внезапного засыпания, поэтому их следует предупредить о возможном риске.
Возможность лекарственной зависимости и злоупотребления
У некоторых пациентов с болезнью Паркинсона отмечено появление поведенческих и когнитивных расстройств в результате неконтролируемого применения возрастающих доз препарата Мадопар 250, несмотря на рекомендации врача и значительное превышение терапевтических доз препарата.
Дофаминергические препараты
У пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов для лечения болезни Паркинсона, отмечены случаи патологического влечения к азартным играм, усиления либидо и гиперсексуальности. Подтверждения существования причинно-следственной связи между приемом препарата Мадопар 250, который не относится к агонистам дофаминовых рецепторов, и этими явлениями нет. Однако при назначении препарата Мадопар 250 следует помнить о возможности возникновения данных явлений, поскольку Мадопар является дофаминергическим препаратом.
Влияние на способность управлять механизмами
При возникновении сонливости или эпизодов внезапного засыпания в анамнезе следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами. При появлении этих симптомов следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Мадопар 250 или отмены терапии.
Взаимодействие
Тригексифенидил: уменьшает скорость, но не степень всасывания леводопы. Назначение тригексифенидила вместе с препаратом Мадопар ГСС 125 не влияет на фармакокинетику леводопы.
Антациды: снижают степень всасывания леводопы на 32%.
Сульфат железа: снижает максимальные концентрации и AUC леводопы в плазме на 30 - 50%, что является клинически значимым изменением у некоторых, но не всех пациентов.
Метоклопрамид: увеличивает скорость всасывания леводопы.
Леводопа не вступает в фармакокинетические взаимодействия с бромокриптином, амантадином, селегилином и домперидоном.
Фармакодинамические взаимодействия
Нейролептики, опиаты, резерпин: подавляют действие препарата Мадопар 250.
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)
Если Мадопар 250 назначают пациентам, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, то от прекращения приема ингибитора МАО до начала приема препарата Мадопар 250 должно пройти не менее двух недель. Однако селективные ингибиторы МАО-В (такие, селегилин или разагилин) и селективные ингибиторы МАО-А (такие, как моклобемид) можно назначать пациентам принимающим препарат Мадопар 250. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности пациента в плане эффективности и переносимости. Сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобная комбинация не должна назначаться одновременно с препаратом Мадопар 250.
Симпатомиметики (адреналин, норадреналин, изопротеренол, амфетамин)
Мадопар 250 не следует назначать одновременно с симпатомиметиками, поскольку леводопа может потенцировать их действие. Если одновременный прием все же обязателен, очень важен тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы и, при необходимости, уменьшение дозы симпатомиметиков.
Противопаркинсонические средства
Возможно комбинированное применение препарата Мадопар 250 с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами дофамина), однако это может усиливать желательные и нежелательные эффекты. Может потребоваться уменьшение дозы препарата Мадопар 250 или другого препарата. Если к лечению добавляют ингибитор катехол-о-метилтрансферазу /КОМТ/, может потребоваться уменьшение дозы препарата Мадопар 250. При начале терапии антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу.
Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы, возможен ложноположительный результат пробы Кумбса.
У пациентов, получающих Мадопар, прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из желудочно-кишечного тракта.
Общая анестезия с галотаном
Прием препарата должен быть отменен за 12 - 48 часов перед оперативным вмешательством, поскольку у пациента, получающего Мадопар 250, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии.