Рибавирин

Торговое название

Рибавирин

Латинское название

Ribavirin

Регистрационный номер

ЛС-000206

Фармакологическая группа

Противовирусное средство.

ATX

J.05.A.B Нуклеозиды и нуклеотиды
J.05.A.B.04 Рибавирин

Действующее вещество (МНН)

Рибавирин

Лекарственная форма

Капсулы.

Описание

Твердые желатиновые капсулы №0 желтого цвета.
Содержимое капсул: порошок или уплотненная масса от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, распадающаяся при надавливании стеклянной палочкой.

Состав

1 капсула содержит:
Активное вещество: рибавирин - 200 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, повидон (поливинилпирролидон), кремния диоксид коллоидный (аэросил), кальция стеарат.
Капсула: желатин, титана диоксид, краситель железа оксид желтый.

Форма выпуска и упаковка

Капсулы, 200 мг.
По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке.
По 30, 60, 90 или 120 капсул в банке полимерной.
По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок или одна банка полимерная вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °C.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

ВЕРТЕКС, АО, Россия

Производитель

ВЕРТЕКС, АО, Россия

Представительство

ВЕРТЕКС, ЗАО, Россия

Фармакологические свойства 

Рибавирин - противовирусное средство прямого действия, синтетический аналог нуклеозидов.
Рибавирин быстро проникает в инфицированные вирусом клетки и легко фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой до метаболитов - моно-, ди- и трифосфатов. Рибавирин трифосфат является мощным конкурентным ингибитором инозинмонофосфат-дегидрогеназы, ингибитором вирусной РНК-полимеразы и ингибитором вирусной мРНК-гуанилтрансферазы. Ингибирование последней прекращает кэппирование мРНК, что приводит к значительному истощению внутриклеточных запасов гуанозинтрифосфата, ингибированию синтеза вирус-специфического белка и вирусной РНК. Рибавирин также встраивается в вирусный геном, вызывая летальные мутации.
Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что приводит к снижению вирусной нагрузки. Препарат селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в здоровых клетках.
Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b реализует свое противовирусное действие против вируса гепатита C (ВГС), окончательно не выяснен. Считается, что синергизм рибавирина и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b против ВГС обусловлен ускорением фосфорилирования рибавирина в присутствии интерферона. Монотерапия гепатата C рибавирином неэффективна. Рибавирин, как и его метаболиты, признаков подавления репликации и/или ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита C (ВГС) не обнаруживает.
Наиболее чувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - вирус простого герпеса, аденовирусы, вирусы группы оспы, болезни Марека, цитомегаловирус, папилломавирус человека; РНК-вирусы - вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт, вирус Конго-Крымской лихорадки), хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или пульмональным синдромом), парамиксовирусы; онкогенные РНК-вирусы.
Нечувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - Varicella zoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.

Фармакокинетика 

При пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность при приеме натощак составляет 45%, при одновременном приеме с пищей - 65-70%. Имеет место эффект первого прохождения через печень. Время достижения максимальной концентрации в плазме - от 1 до 1,5 часов. Средняя величина максимальной концентрации (Cmax) в плазме: около 5 мкмоль/л в конце 1 недели приёма в дозе 200 мг каждые 8 часов и около 11 мкмоль/л в конце 1 недели приёма в дозе 400 мг каждые 8 часов.
С белками плазмы рибавирин связывается незначительно. При приеме внутрь по 600 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация (Css) достигается к концу 4 недели и составляет 2200 нг/мл.
Рибавирин интенсивно распределяется по органам и тканям; проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в головном мозге, в спинномозговой жидкости, в секрете дыхательных путей и эритроцитах. Период полураспределения составляет 3,7 ч. Объем распределения (Vd) - от 647 до 5000 л. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах. Далее практически не выводится из них; поэтому, учитывая негативное воздействие на репродуктивную систему, до полного обновления пула эритроцитов (не менее 6 месяцев) пациентам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции. Значительная концентрация рибавирина (67% от таковой в плазме) обнаруживается в спинномозговой жидкости. Соотношение показателей биодоступности при курсовом и однократном приеме равно 6:1.
Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: обратимое фосфорилирование и расщепление (дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита).
Выводится рибавирин из организма медленно. Период полувыведения (Т1/2) после однократного приёма дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового приёма T1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма через почки. Только около 10% неизмененного рибавирина выводится через кишечник. За первые 24 ч в неизмененном виде выводится около 7% препарата, за 48 ч - около 10%.
Фармакокинетика при особых клинических состояниях
При приёме рибавирина больными с почечной недостаточностью AUC (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время) и Cmax рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса.
У больных с печёночной недостаточностью (А, В и C классы по Чайлд-Пью) фармакокинетика рибавирина не меняется. На систему цитохрома Р450 рибавирин не влияет.

Показания 

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b применяется для лечения хронического гепатита C:
- у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b;
- при обострении после курса монотерапий интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b;
- у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).

Противопоказания 

- гиперчувствительность к рибавирину и/или к любому из вспомогательных веществ препарата;
- беременность;
- период лактации;
- хроническая сердечная недостаточность IIб - III ст. (по классификации Василенко-Стражеско);
- инфаркт миокарда;
- тяжелые заболевания сердца (включая нестабильные и устойчивые к терапии формы);
- гемоглобинопатии (в том числе талассемия, серповидно-клеточная анемия);
- почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин; необходимость проведения диализа);
- печеночная недостаточность;
- декомпенсированный цирроз печени;
- аутоиммунные заболевания (в т. ч. аутоиммунный гепатит);
- не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы;
- тяжелая депрессия с суицидальными намерениями (в том числе в анамнезе);
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, галактоземия, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- детский и юношеский возраст до 18 лет.

С осторожностью 

Препарат Рибавирин применяют с осторожностью:
- женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно);
- декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза);
- хроническая обструктивная болезнь легких;
- тромбоэмболия легочной артерии;
- хроническая сердечная недостаточность I - IIa ст. (по классификации Василенко-Стражеско);
- заболевания щитовидной железы (в т. ч. гипертиреоз);
- нарушения свертываемости крови;
- тромбофлебит;
- миелодепрессия;
- значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;
- сопутствующая ВИЧ-инфекция (на фоне комбинированной антиретровирусной терапии - риск развития лактат-ацидоза);
- пожилой возраст.

Беременность и грудное вскармливание 

Противопоказано применение препарата Рибавирин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Лечение рибавирином не следует начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность, который следует проводить непосредственно перед началом применения препарата.
Данных о проникновении рибавирина в грудное молоко не получено. Вследствие неблагоприятного воздействия препарата на организм ребенка, грудное вскармливание должно быть прекращено до начала терапии.

Способ применения и дозы 

Капсулы Рибавирин принимают внутрь, не разжёвывая и запивая водой, одновременно с приёмом пищи по 800 - 1200 мг/сутки в 2 приема (утром и вечером) с интервалом 12 часов. Одновременно назначают интерферон альфа-2b - подкожно (п/к), по 3 млн. ME 3 раза в неделю или пэгинтерферон альфа-2b - п/к, по 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю.
Рекомендуемые дозы рибавирина в зависимости от массы тела (комбинация с интерфероном альфа-2b)

Рекомендуемые дозы рибавирина в зависимости от массы тела (комбинация с пэгинтерфероном альфа-2b)

Длительность лечения - 24-48 недель. При этом для ранее не лечившихся больных длительность курса составляет не менее 24 недель, у больных с вирусом генотипа 1 длительность курса составляет 48 недель. У больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b, а также при рецидиве заболевания - не менее 6 месяцев.
Минимальный курс лечения -16 недель, максимальный - 52 недели (1 год).
При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препарата до прекращения нежелательных явлений.
Модификация режима дозирования

Пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/сутки, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
ВГН - верхняя граница нормы.
Если после коррекции дозы переносимость рибавирина не улучшится, применение данного лекарственного средства, а также интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b следует прекратить.

Передозировка 

Не выявлена (одномоментное введение внутрь рибавирина в дозе 10 г и интерферона альфа-2b п/к в дозе 39 млн. ME не выявило появление симптомов, связанных с передозировкой).

Побочное действие 

Побочные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом рибавирина, так и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b, а также их комбинации.
Со стороны системы крови и органов кроветворения: гемолиз - основной токсический эффект рибавирина. Снижение гемоглобина вследствие гемолиза (снижение содержания гемоглобина на величину > 4 г/дл отмечается у 37% пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и интерфероном альфа-2b, и у 30% больных, получающих комбинированную терапию рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b; снижение содержания гемоглобина ниже 10 г/дл отмечается только у 14% пациентов); возможно появление умеренно выраженной анемии, лейкопении, нейтропении, гранулоцитопении и тромбоцитопении; в отдельных случаях возможно развитие апластической анемии.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, тремор, парестезии, гиперестезия, депрессия, раздражительность, бессонница, сонливость, беспокойство, снижение концентрации внимания, дезориентация, эмоциональная лабильность, нервозность, агрессивное поведение, спутанность сознания. В отдельных случаях суицидные намерения и попытки.
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сухость кожи, нарушение структуры волос, сыпь, эритема, экзема, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в грудной клетке, снижение или повышение артериального давления, тахикардия, ощущение сердцебиения, обморок.
Со стороны дыхательной системы и ЛОР-органов: кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, запор, диспепсия, извращение вкуса, панкреатит (при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b), метеоризм, стоматит, глоссит, кровоточивость десен.
Со стороны эндокринной системы: нарушение функции щитовидной железы (изменение содержания тиреотропного гормона), требующее терапевтических мер; наблюдается у 3% пациентов, ранее не имевших таких нарушений.
Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, нарушение менструального цикла, аменорея, меноррагия, простатит.
Со стороны костно-мышечной системы:миалгия, повышение тонуса гладких мышц, артралгия.
Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, расстройство зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.
Лабораторные показатели: в отдельных случаях - повышение концентрации мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом. Эти показатели нормализуются в течение 4 недель после окончания терапии. Лишь у незначительного числа пациентов при повышенной концентрации мочевой кислоты отмечались клинические симптомы подагры, однако не требовавшие модификации дозы или отмены лечения.
Прочие: слабость, аллергические реакции, недомогание, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, повышенное потоотделение, астения, снижение массы тела, жажда, грибковая инфекция, герпетическая инфекция, лимфаденопатия.

Особые указания и меры предосторожности 

Следует учитывать тератогенность препарата Рибавирин. Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии должны использовать надежные методы контрацепции.
Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 неделе, и далее - регулярно. Через 6 месяцев терапии следует провести обследование пациента для оценки вирусологического ответа. При отсутствии вирусологического ответа лечение рибавирином в комбинации интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b следует прекратить.
В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4 - 8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина (см. "Способ применения и дозы"). Как правило, рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление гемоглобина.
При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата Рибавирин следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.
В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов, перед применением препарата Рибавирин необходимо определение функции почек, в частности клиренса креатинина.
Перед началом терапии гепатита C следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени).

Влияние на способность управлять механизмами 

Пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию при комбинированном лечении рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b, следует отказаться от выполнения работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля, управление механизмами).

Взаимодействие 

При совместном применении рибавирина с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b отмечается синергизм действия.
Лекарственные препараты, содержащие соединения магния и алюминия (алюминий-магнийсодержащие антациды), а также симетикон снижают биодоступность рибавирина (AUC уменьшается на 14%, не имеет клинического значения).
Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения. Кроме того, при совместном применении с зидовудином, возрастает риск развития гемолитической анемии.
Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т. ч. диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития лактат-ацидоза.
Рибавирин не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450.
Возможность лекарственного или иного взаимодействия с рибавирином может сохраняться до 2 месяцев после прекращения применения в связи с замедленным его выведением.
Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и Cmax увеличиваются на 70%).