Кофеина цитрат

Торговое название

Кофеина цитрат

Латинское название

Caffeine citrate

Регистрационный номер

ЛП-007595

Фармакологическая группа

Психостимулирующее средство.

ATX

N06BC01 Кофеин

Действующее вещество (МНН)

Кофеин

Лекарственная форма

Раствор для внутривенного введения и приема внутрь.

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Состав

На 1 мл раствора:
Действующее вещество: кофеина цитрат - 20 мг, что эквивалентно кофеину - 10 мг.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид - до pH 4,7, вода для инъекций - до 1 мл.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для внутривенного введения и приема внутрь, 20 мг/мл.
По 1 мл или 3 мл в ампулы бесцветного нейтрального стекла (I гидролитического класса) с кольцом излома или точкой надлома.
По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной.
По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК, ООО, Россия

Производитель

ФЕРМЕНТ ФИРМА, ООО, Россия

Фармакологические свойства 

Кофеин (активное вещество препарата Кофеина цитрат) - аналептическое средство, по структуре схож с метилксантинами - теофиллином и теобромином.
Большинство о эффектов кофеина связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A1 и А2А, продемонстрированных в испытаниях связывания рецептора и отмеченные в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции центральной нервной системы. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты:
- стимуляция дыхательного центра;
- увеличение минутной вентиляции;
- снижение порога чувствительности к гиперкапнии;
- усиление ответа на гиперкапнию;
- повышение тонуса скелетных мышц;
- уменьшение слабости диафрагмы;
- увеличение скорости основного обмена;
- увеличение потребления кислорода.

Фармакокинетика 

Кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приеме внутрь.
Всасывание
Действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии. После приема внутрь 10 мг кофеина на кг массы тела у недоношенных новорожденных максимальная концентрация кофеина (Сmах) в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) находилось в диапазоне от 30 минут до 2 часов. Степень всасывания не зависит от состава искусственной смеси, но Tmax может увеличиваться.
Распределение
Кофеин быстро достигает головного мозга при назначении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорожденных приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний объем распределения (Vd) кофеина у грудных детей (0,8 - 0,9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0,6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорожденных или грудных детей отсутствуют. У взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36%. Кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода и выделяется с грудным молоком.
Метаболизм
Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Цитохром Р450 (CYP1A2) печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорожденных; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25% от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3 - 8% введенного кофеина трансформируется в теофиллин.
Выведение
У детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорожденных клиренс креатинина почти полностью происходит путем почечной экскреции. Средний период полувыведения (T1/2) и фракция кофеина, выводящаяся в неизмененном виде с мочой (Ае), у грудных детей имеет обратную корреляцию с возрастом. У новорожденных T1/2 составляет приблизительно 3 - 4 дня и Ае - приблизительно 86% (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (T1/2 - 5 часов и Ае - 1%).
Не проводились исследования фармакокинетики кофеина у новорожденных с печеночной или почечной недостаточностью. При наличии тяжелой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение T1/2 кофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов.

Показания 

Кофеина цитрат применяется для лечения первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорожденных.

Противопоказания 

- повышенная чувствительность к кофеину или любому компоненту препарата Кофеина цитрат.

С осторожностью 

Препарат Кофеина цитрат применяют с осторожностью:
- сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы у плода;
- судорожный синдром;
- печеночная недостаточность;
- почечная недостаточность;
- чрезмерное потребление матерью новорожденного кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами;
- гастроэзофагеальный рефлюкс (с особой осторожностью).

Беременность и грудное вскармливание 

Беременность
В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении препарата Кофеина цитрат у недоношенных новорожденных.
Грудное вскармливание
Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорожденных, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорожденных, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом.
Фертильность
Влияние на репродуктивную систему, наблюдаемое у животных, не применимо для недоношенных новорожденных.

Способ применения и дозы 

Кофеина цитрат можно назначать в виде внутривенной инфузии и внутрь. Препарат не может быть назначен внутримышечно, подкожно, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции.
Если используют внутривенное введение, то кофеина цитрат вводят в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Кофеина цитрат можно использовать как без разбавления, так и в разведении следующими стерильными препаратами: глюкоза 50 мг/мл (5%), или натрия хлорид 9 мг/мл (0,9%), или кальция глюконат 100 мг/мл (10%), сразу же после извлечения из ампулы.
Препарат Кофеина цитрат следует применять только в неонатологическом отделении интенсивной терапии, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг.
Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом отделении интенсивной терапии.
Рекомендуемый режим дозирования у грудных детей, ранее не получавших лечение
Нагрузочная доза кофеина цитрата 20 мг/кг массы тела путем медленной внутривенной инфузии в течение 30 минут при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. По истечении 24-часового интервала назначается поддерживающая доза 5 мг/кг массы тела путем медленной внутривенной инфузии в течение 10 минут; инфузию повторяют каждые 24 часа. Альтернативно поддерживающая доза 5 мг на кг массы тела может быть назначена для приема внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 часа.
Рекомендуемые нагрузочные и поддерживающие дозы кофеина цитрата приведены в следующей таблице, в которой приведено соответствие между объемом инъекции и введенной дозой кофеина цитрата. Доза, в пересчете на кофеин-основание, составляет половину дозы кофеина цитрата (20 мг кофеина цитрата эквивалентны 10 мг кофеина основания).

* - начиная через 24 часа после нагрузочной дозы.
Недоношенным новорожденным с недостаточным терапевтическим ответом на рекомендованную нагрузочную дозу после истечения 24 часов может быть назначена повторная нагрузочная доза максимально 10 - 20 мг/кг.
Более высокие поддерживающие дозы 10 мг/на кг массы тела могут рассматриваться в случае недостаточного терапевтического ответа, учитывая при этом возможность кумуляции кофеина из-за длительного периода полувыведения (T1/2) недоношенных новорожденных и постепенно увеличивающуюся способность к метаболизму кофеина в зависимости от возраста. По клиническим показаниям следует мониторировать концентрацию кофеина в плазме. Необходимо заново пересмотреть поставленный диагноз апноэ у недоношенных новорожденных, если пациенты недостаточно отвечают на вторую нагрузочную дозу или на поддерживающие дозы 10 мг/кг/сутки.
Коррекция дозы и мониторинг
Целесообразно периодически контролировать концентрацию кофеина в плазме в ходе лечения, в случаях если не наблюдается улучшения или появились признаки токсичности. Может потребоваться коррекция дозы после мониторинга концентрации кофеина в плазме в ситуациях повышенного риска, таких как:
- глубоко недоношенные грудные дети (менее 28 недель гестации и/или с массой тела менее 1 кг), особенно получающие парентеральное питание;
- грудные дети с печеночной и почечной недостаточностью;
- грудные дети с судорожными расстройствами;
- грудные дети с доказанной и клинически значимой патологией сердца;
- грудные дети, одновременно получающие лекарственными препаратами, которые могут влиять на метаболизм кофеина;
- грудные дети, матери которых употребляют кофеин в период грудного вскармливания.
Следует определять исходные концентрации кофеина у следующих пациентов:
- грудные дети, матери которых могли употреблять кофеин в больших количествах до момента их рождения;
- грудные дети, ранее получавшие теофиллин.
Длительность лечения
Оптимальная длительность лечения не установлена, в среднем период лечения составляет 37 дней. В клинической практике лечение продолжают до достижения ребенком постменструального возраста 37 недель (гестационный возраст + календарный возраст, т.е. количество недель беременности + фактический возраст после рождения в неделях), к этому периоду приступы апноэ недоношенных проходят спонтанно. Однако данный предел можно пересмотреть в зависимости от клинической ситуации, в индивидуальных случаях в зависимости от реакции на лечение, продолжения приступов апноэ, несмотря на лечение, или по другим клиническими соображениям.
Рекомендуется прекратить применение кофеина цитрата, если в течение 5 - 7 дней у пациента не наблюдается значимых приступов апноэ. Если у пациентов наблюдается рецидив апноэ, то лечение кофеина цитратом возобновляют либо в поддерживающей дозе, либо в половине нагрузочной дозы, в зависимости от интервала времени, прошедшего с момента отмены кофеина цитрата и до момента рецидива апноэ. Поскольку кофеин медленно выводится у данной группы пациентов, нет необходимости в снижении дозы при прекращении лечения. В виду того, что существует риск рецидива апноэ после прекращения лечения кофеина цитратом, следует продолжить наблюдение за пациентом на протяжении примерно еще недели.
Печеночная и почечная недостаточность
Имеется ограниченный опыт применения препарата Кофеина цитрат у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью. В пострегистрационном исследовании безопасности частота побочных эффектов у небольшого числа глубоко недоношенных новорожденных с печеночной или почечной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. Если присутствует почечная недостаточность, то риск кумуляции возрастает. Необходимо снизить суточную поддерживающую дозу кофеина цитрата, и она должна назначаться только после определения концентрации кофеина в плазме крови.
У глубоко недоношенных грудных детей клиренс кофеина не зависит от функции печени. Метаболизм кофеина в печени формируется постепенно в течение нескольких недель после рождения. У грудных детей более старшего возраста при наличии заболеваний печени может потребоваться определение концентрации кофеина в плазме и коррекция дозы.

Передозировка 

По опубликованным данным передозировка кофеина у недоношенных новорожденных наблюдалась при его концентрации в плазме от 50 мг/л до 350 мг/л.
Симптомы
По данным литературы признаки и симптомы передозировки кофеина, возникающие у недоношенных новорожденных, включают гипергликемию, гипокалиемию, мелкое дрожание конечностей, возбужденное состояние, гипертонию, опистотонус, тонико-клонические судороги, судороги, тахипноэ (учащенное дыхание), тахикардию, рвоту, раздражение желудка, желудочно-кишечное кровотечение, лихорадку, дрожание, повышение уровня мочевины в крови, лейкоцитоз, непроизвольные движения челюстей и губ. Сообщалось об одном случае передозировки кофеином, осложнившимся внутрижелудочковым кровоизлиянием с отдаленными неврологическими осложнениями. Случаев гибели недоношенных новорожденных, ассоциированных с передозировкой кофеина, не описано.
Лечение
Лечение передозировки кофеином первоначально симптоматическое и поддерживающее. Необходимо наблюдать за уровнем содержания калия и глюкозы и корректировать при появлении гипокалиемии и гипергликемии. Как было показано, концентрация кофеина в плазме снижается при обменном переливании. Судороги можно устранить путем внутривенного введения антиконвульсантов (диазепама или барбитуратов, таких как, фенобарбитал натрия или фенобарбитал).

Побочное действие 

Возможные побочные реакции кофеина цитрата включают:
- стимуляцию центральной нервной системы, проявляющуюся судорогами, раздражительностью, возбужденным состоянием, синдромом повышенной нервно­рефлекторной возбудимости;
- воздействие на сердечно-сосудистую систему с симптомами тахикардии, аритмии, артериальной гипертензии и увеличением ударного объема;
- нарушения питания и метаболизма, такие как гипергликемия.
Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы.
Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности, были классифицированы согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).
Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна: сепсис.
Со стороны иммунной системы: редко: реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания: часто: гипергликемия; частота неизвестна: гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость.
Со стороны нервной системы: нечасто: судороги; частота неизвестна: раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна: глухота.
Со стороны сердца: часто: тахикардия; нечасто: аритмия; частота неизвестна: увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объема.
Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна: отрыжка, увеличение объема желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна: увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза.
Описание отдельных побочных реакций
Некротизирующий энтероколит является частой причиной заболеваемости и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют сведения о возможной связи между использованием метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между назначением кофеина и других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании кофеина цитрата при участии 85 недоношенных новорожденных был диагностирован некротизирующий энтероколит в слепой фазе исследования у 2 грудных детей в группе активного лечения и у 1 ребенка в группе плацебо; и в фазе открытого лечения еще у 3 грудных детей в группе лечения кофеином. Трое грудных детей, у которых развился некротизирующий энтероколит в ходе исследования, умерли. В крупном многоцентровом исследовании отдаленных исходов у 2006 недоношенных новорожденных, получавших лечение кофеина цитратом, не было выявлено повышения частоты развития некротизирующего энтероколита по сравнению с группой плацебо. Недоношенных новорожденных, получающих кофеина цитрат, следует тщательно наблюдать на предмет развития некротизирующего энтероколита.
Также наблюдались поражения головного мозга, судороги и глухота, однако более часто в группе плацебо.
Кофеин может подавлять синтез эритропоэтина, что снижает концентрацию гемоглобина при длительном лечении.
У грудных детей в начале терапии наблюдались преходящие случаи понижения тироксина (Т4), но они исчезали при дальнейшей терапии.
Существующие данные не указывают на развитие побочных отдаленных реакций при терапии кофеином новорожденных в отношении развития нервной системы, плохой прибавки массы тела, влияния на сердечно-сосудистую, желудочно-кишечный тракт и эндокринную систему. Предполагается, что кофеин не может усугублять гипоксию мозга или усиливать имеющиеся его повреждения, хотя данная возможность не исключается.
Другие особые популяции
В пострегистрационном исследовании безопасности 506 недоношенных новорожденных получали кофеина цитрат. Получены данные по безопасности у 31 недоношенного новорожденного с почечной/печеночной недостаточностью. Частота побочных реакций у небольшого числа сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. В основном, сообщалось о сердечных нарушениях (тахикардия, включая один случай аритмии).

Особые указания и меры предосторожности 

Апноэ (остановка дыхания)
Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение центральной нервной системы, врожденные поражения легких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить или предварительно устранить до начала назначения препарата Кофеина цитрат. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной.
Судороги
Поскольку кофеин является стимулятором центральной нервной системы, то сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорожденным с исходным наличием судорожных расстройств.
Сердечно-сосудистые реакции
Кофеин увеличивает частоту сердечных сокращений, увеличивает выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью.
Почечная и печеночная недостаточность
Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной и/или печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме.
Потребление кофеина
У новорожденных, чьи матери до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком.
Теофиллин
У новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина.
Некротизирующий энтероколит
Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорожденных следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита.
Гастроэзофагеальный рефлюкс
Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние.
Влияние на метаболизм
Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения.
Водно-электролитный дисбаланс
Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса.
Мониторинг концентрации
У недоношенных новорожденных период полувыведения (Т1/2) кофеина удлинен, существует возможность кумуляции препарата, что может потребовать мониторинга новорожденных, длительно получающих препарат Кофеина цитрат. Образцы крови для мониторинга должны быть взяты непосредственно перед введением следующей дозы в случаях отсутствия терапевтического эффекта и через 2 или 4 часа после предыдущей дозы при подозрении на токсичность. Диапазон терапевтических концентраций кофеина в плазме крови не обозначен, однако в исследованиях, показавших клинический эффект кофеина, концентрация составляла от 8 до 30 мг/л; при концентрации кофеина в плазме менее 50 мг/л проблем с безопасностью обычно не возникало.
Содержание натрия
В одной дозе препарата Кофеина цитрат (1 мл) содержится менее 1 ммоль натрия (8,3 мг), что позволяет отнести лекарственное средство к средствам, по существу, не содержащим натрий.

Влияние на способность управлять механизмами 

Не применимо, т.к. препарат Кофеина цитрат применяется у недоношенных новорожденных.

Взаимодействие 

Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно.
Цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в виду незрелости печеночных ферментных систем.
Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме.
Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы) может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита.
Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную и центральную нервную систему. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление.