Информация о препарате «Доксорубицин» не должна быть использована в качестве руководства по самолечению. Приём лекарственного препарата необходимо согласовать с лечащим врачом!

Доксорубицин

Заказать Доксорубицин в аптеках Москвы.

Инструкции:

Доксорубицин, Лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения

  • Доксорубицин
  • Доксорубицин
‹ ›
Общее описание, состав Фармакологические свойства Фармакокинетика Показания Противопоказания С осторожностью Беременность и грудное вскармливание Способ применения и дозы Передозировка Побочное действие Особые указания и меры предосторожности Влияние на способность управлять механизмами Взаимодействие Цены в аптеках Москвы

Торговое название

Доксорубицин

Латинское название

Doxorubicin

Регистрационный номер

ЛП-003280
ЛП-008300

Фармакологическая группа

Противоопухолевый антибиотик.

ATX

L01DB01 Доксорубицин

Действующее вещество (МНН)

Доксорубицин

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения.

Описание

Пористая масса от красного до красно-оранжевого цвета. Гигроскопична.

Состав

1 флакон содержит:
Действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид - 10 мг / 50 мг.
Вспомогательное вещество: маннитол (маннит) - 40 мг / 200 мг.

Форма выпуска и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для внутриартериального, внутривенного и внутрипузырного введения, 10 мг или 50 мг.
10 мг во флаконах вместимостью 10 мл.
50 мг во флаконы вместимостью 50 мл.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре от 2 до 8 °С. Не допускать замораживания.

Срок годности

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

ОМУТНИНСКАЯ НАУЧНАЯ ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННАЯ БАЗА, ОАО, Россия

Производитель

ОМУТНИНСКАЯ НОПБ, ОАО, Россия

Представительство

ОМУТНИНСКАЯ НАУЧНАЯ ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННАЯ БАЗА, ОАО, Россия

Фармакологические свойства 

Доксорубицин - цитотоксический противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.
Цитотоксическое (антимитотическое и антипролиферативное) действие доксорубицина в отношении злокачественных клеток и его токсические эффекты на различные органы, вероятно, обусловлены интеркаляцией нуклеотидных оснований и способностью доксорубицина связываться с липидами клеточной мембраны. Интеркаляция ингибирует репликацию нуклеотидов и активность ДНК- и РНК-полимераз. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой II с образованием ДНК-расщепляемых комплексов считают важным механизмом цитотоксического действия доксорубицина. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.

Фармакокинетика 

Распределение
Начальный период полувыведения доксорубицина составляет около 5 минут и свидетельствует о быстром распределении доксорубицина в тканях. Терминальный период полувыведения - 20-48 часов. Связь доксорубицина и его главного метаболита, доксорубицинола, с белками плазмы крови составляет 74 - 76% и не зависит от концентрации доксорубицина в плазме крови (до 1,1 мкг/мл). Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Ферментативное восстановление в положении 7 и расщепление даунозаминового сахара приводит к образованию агликонов, что сопровождается также образованием свободных радикалов. Последние могут обусловливать кардиотоксические эффекты доксорубицина. Период полувыведения доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина. Соотношение между площадью под кривой концентрация-время (AUC) доксорубицинола и AUC доксорубицина по сравнению с доксорубицином составляет 0,4 - 0,6.
Выведение
Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течении 5 дней. Только 5 - 12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола через почки выводится менее 3% дозы. Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.
Фармакокинетика в особых группах
Дети
Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых. Клиренс у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.
Пожилые
Коррекции дозы препарата Доксорубицин с учетом возраста не требуется.
Пол
Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако, терминальный период полувыведения доксорубицина у мужчин - более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 часов соответственно).
Раса
Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.
Нарушение функции почек
Влияние функции почек на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Показания 

Показания для применения препарата Доксорубицин:
- острый лимфобластный лейкоз;
- острый миелобластный лейкоз;
- хронический лимфолейкоз;
- болезнь Ходжкина;
- неходжкинская лимфома;
- множественная миелома;
- остеогенная саркома;
- саркома Юинга;
- саркома мягких тканей;
- нейробластома;
- рабдомиосаркома;
- опухоль Вильмса;
- рак молочной железы;
- рак шейки матки;
- саркома матки;
- рак эндометрия;
- рак яичников;
- герминогенные опухоли яичка;
- рак предстательной железы;
- рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);
- мелкоклеточный рак легкого;
- рак желудка;
- первичный гепатоцеллюлярный рак;
- злокачественные опухоли головы и шеи;
- рак щитовидной железы;
- мезотелиома;
- рак пищевода;
- инсулинома;
- карциноид;
- злокачественная тимома;
- саркома Капоши при СПИДе.

Противопоказания 

- повышенная чувствительность к доксорубицину или маннитолу, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;
- беременность;
- период грудного вскармливания (кормления грудью).
Внутривенное введение:
- стойкая/выраженная миелосупрессия (количество лейкоцитов менее 2000 клеток/мкл, количество тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл);
- тяжелые нарушения функции печени (печеночная недостаточность);
- тяжелая/прогрессирующая сердечная недостаточность;
- тяжелые аритмии и нарушения проводимости сердца;
- недавно перенесенный инфаркт миокарда (в последние 6 месяцев);
- нестабильная стенокардия;
- острые воспалительные заболевания сердца;
- кардиомиопатии;
- острые вирусные инфекции (в том числе ветряная оспа, опоясывающий герпес);
- предшествующая терапия доксорубицином, даунорубицином, эпирубицином, идарубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в предельных суммарных дозах.
Введение в мочевой пузырь:
- инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
- инфекции мочевыводящих путей;
- воспаление мочевого пузыря;
- гематурия.

С осторожностью 

Препарат Доксорубицин применяют с осторожностью:
- пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности;
- пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию;
- дети;
- пожилые пациенты;
- пациенты с ожирением;
- подагра (в т.ч. в анамнезе);
- уратный нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе);
- заболевания сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах);
- пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами);
- угнетение костномозгового кроветворения;
- применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией;
- пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести;
- пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (при внутриартериальном введении доксорубицина);
- паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Беременность и грудное вскармливание 

Доксорубицин противопоказан в период беременности и грудного вскармливания.
Доксорубицин выделяется в грудное молоко. Следует прекратить грудное вскармливание в период терапии доксорубицином.
Фертильность
У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие и аменорею. Овуляция и менструации обычно восстанавливаются после прекращения лечения, хотя возможно наступление ранней менопаузы.
У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов. Олигоспермия или азооспермия могут оказаться необратимыми, хотя в некоторых случаях отмечалось восстановление числа сперматозоидов, иногда через несколько лет после прекращения лечения.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и, как минимум, в течение 3 месяцев после, следует применять надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы 

Раствор Доксорубицин применяют внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.
Внутривенное введение
Приготовление раствора
Лиофилизат доксорубицина растворяется в 5 мл воды для инъекций. Полученный раствор с необходимым количеством доксорубицина дополнительно разбавляется 0,9% раствором натрия хлорида или водой для инъекций до концентрации не более 1 мг/мл. Следует учитывать, что содержимое флакона находится под отрицательным давлением. Необходимо проявлять особую осторожность при прокалывании крышки флакона иглой, чтобы свести к минимуму образование аэрозоля во время восстановления раствора. Следует избегать вдыхания аэрозоля препарата во время приготовления раствора. Восстановленный раствор препарата рекомендуется использовать сразу после приготовления.
Введение раствора
Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации доксорубицин рекомендуется вводить через трубку системы для внутривенной инфузии. Препарат вводится внутривенно струйно медленно (продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 10 минут) в порт для инъекций системы для внутривенных вливаний, во время быстрой инфузии 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Перед инъекцией необходимо убедиться, что игла или катетер установлены точно в вене. Избегать введения в мелкие вены и в вены над суставами, следует соблюдать осторожность и не производить венопункции и последующее введение доксорубицина на конечностях, где имеются нарушения венозного и лимфатического оттока.
Дозы
Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в различных дозах в зависимости от схемы терапии.
В качестве монотерапии рекомендуемая стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60 - 90 мг/м2. Общую дозу доксорубицина в расчете на цикл (каждые 3 - 4 недели) можно вводить как одномоментно, так и разделив на несколько введений: в течение 3 дней подряд или в первый и восьмой дни цикла.
Для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности, применяется также еженедельный режим введения препарата в дозе 10-20 мг/м2.
В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30 - 60 мг/м2 каждые 3 - 4 недели.
Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м2.
Пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область средостения/перикардиальную область или принимавшим другие кардиотоксические препараты, при необходимости увеличения суммарной дозы доксорубицина более 450 мг/м2, введение препарата следует проводить под строгим мониторингом функции сердца.
Повторное введение препарата Доксорубицин возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).
Нарушение функции печени
У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:
- если концентрация билирубина в сыворотке крови составляет 1,2 - 3 мг/дл (12 - 30 мг/л), вводимая доза препарата должна быть снижена на 50% от рекомендованной;
- если концентрация билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл (30 мг/л), то вводимая доза препарата должна быть снижена на 75% от рекомендованной.
Коррекция дозы доксорубицина при подавлении функции костного мозга
В зависимости от показателей крови:
- лейкоциты, в 1 мкл более 5000 - доза 100%;
- лейкоциты, в 1 мкл 4000 - 5000 - доза 75%;
- лейкоциты, в 1 мкл 3000 - 4000 - доза 50%;
- лейкоциты, в 1 мкл 2000 - 3000 - доза 25%;
- лейкоциты, в 1 мкл менее 2000 - доза 0%;
- тромбоциты, в 1 мкл более 150000 - доза 100%;
- тромбоциты, в 1 мкл 100000 - 150000 - доза 75%;
- тромбоциты, в 1 мкл 75000 - 100000 - доза 50%;
- тромбоциты, в 1 мкл 50000 - 75000 - доза 25%;
- тромбоциты, в 1 мкл менее 50000 - доза 0%.
При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
Другие специальные группы пациентов
Рекомендуется применение более низких доз или увеличение интервалов между циклами пациентам, которые ранее получали интенсивную химиотерапию, детям, пациентам пожилого возраста, пациентам с ожирением (если масса тела составляет более 130% от оптимальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга.
Введение в мочевой пузырь
Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также в качестве профилактики, для снижения вероятности рецидива после трансуретральной резекции. Введение в мочевой пузырь не показано для лечения инвазивных опухолей с прорастанием в мышечную стенку мочевого пузыря. Системное всасывание доксорубицина при инсталляции в мочевой пузырь является очень низким.
Рекомендуемая доза для инстилляции составляет 30 - 50 мг в 25 - 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/мл. Инстилляции можно проводить с интервалом от 1 недели до 1 месяца в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Инстилляцию следует проводить с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 - 2 часов. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инстилляции следует поворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 часов до инстилляции. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.
При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для повторной инсталляции, следует растворить в воде для инъекций, а затем до 50 - 100 мл 0,9% раствором натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).
Внутриартериальное введение
Больным с гепатоцеллюлярным раком и метастазами в печени для обеспечения интенсивного местного и генерализованного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия препарат Доксорубицин можно вводить внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30 - 150 мг/м2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в случаях одновременного экстракорпорального выведения доксорубицина. Более низкие дозы являются подходящими для введения доксорубицина в сочетании с йодированным маслом. Поскольку этот метод является потенциально опасным и может привести к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение должны осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Передозировка 

Острая передозировка доксорубицина может привести к развитию тяжелой миелосупрессии (преимущественно лейкопении и тромбоцитопении), токсических эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозит) и вызвать острые поражения сердца (кардиотоксичность).
Антидот к доксорубицину неизвестен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Побочное действие 

Нежелательные реакции, зарегистрированные в связи с применением доксорубицина, перечислены ниже по категориям классов систем органов по словарю MedDRA и частоте встречаемости. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1%, < 10%), нечасто (≥ 0,1%, < 1%), редко (≥ 0,01%, < 0,1%), очень редко (< 0,01%) и неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: присоединение вторичных инфекций; часто: сепсис, септический шок.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно: острый лимфолейкоз, острый миелолейкоз.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: лейкопения, нейтропения (дозозависимая, обратимая), анемия, тромбоцитопения. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10 - 14 дней после введения доксорубицина, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.
Со стороны иммунной системы: неизвестно: анафилактическая реакция, бронхоспазм.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: снижение аппетита; неизвестно: обезвоживание, гиперурикемия.
Со стороны нервной системы: неизвестно: периферическая нейропатия (при внутриартериальном введении доксорубицина, обычно в комбинации с цисплатином), судороги, кома (в комбинации с цисплатином или винкристином).
Со стороны органа зрения: часто: конъюнктивит; неизвестно: кератит, повышенное слезоотделение.
Со стороны сердца: часто: хроническая сердечная недостаточность, синусовая тахикардия; неизвестно: атриовентрикулярная блокада, тахиаритмия, блокада ножки пучка Гиса.
Со стороны сосудов: нечасто: тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом); неизвестно: шок, геморрагия, кровотечение, тромбофлебит, флебит, приливы крови к коже лица (при быстром в/в введении).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, стоматит, диарея, рвота, тошнота; часто: эзофагит, боль в области живота; неизвестно: желудочно-кишечное кровотечение, эрозивный гастрит, колит, изменение цвета слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция (обратимая, возобновление роста волос обычно начинается через 2 - 3 месяца после прекращения введения доксорубицина); часто: крапивница, сыпь, гиперпигментация кожи, гиперпигментация ногтей; неизвестно: реакция фоточувствительности, гиперчувствительность раздраженной кожи (реакция на облучение в анамнезе), зуд, изменения кожи, эритема конечностей, онихолизис. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия, после введения доксорубицина (обычно через 4 - 7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, акральная эритема, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения, ладонно-подошвенная эритродизестезия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно: хроматурия (окрашивание мочи в красный цвет в течение одного или двух дней после введения доксорубицина), нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, острая почечная недостаточность.
Со стороны половых органов и молочной железы: неизвестно: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), азооспермия, олигоспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: лихорадка, общая слабость, озноб; часто: реакция в месте инфузии (эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит; также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену); неизвестно: недомогание, повышенная утомляемость, астения.
Данные лабораторных и инструментальных исследований: очень часто: уменьшение фракции выброса левого желудочка, отклонение от нормы параметров электрокардиограммы, отклонения от нормы активности печеночных трансаминаз, повышение массы тела (зарегистрировано у пациентов с ранним раком молочной железы, получающих адъювантную терапию на основе доксорубицина /исследование NSABP В-15/).
Нежелательные явления со стороны сердца
При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной). Кардиотоксическое действие проявляется обычно в течение от 1 до 6 месяцев после начала лечения.
Проявлением ранней кардиотоксичности доксорубицина является, в основном, синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичпости, они редко бывают клинически значимыми и не требуют отмены терапии доксорубицином.
Поздняя кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2 - 3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии). Поздняя кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами хронической сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит и ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит и миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата, является угрожающая жизни хроническая сердечная недостаточность.
При применении доксорубицина, как и других цитотоксических средств, иногда наблюдалось развитие тромбофлебита и тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).
Местные реакции
Экстравазация во время внутривенной инфузии доксорубицина может привести к появлению боли, тяжелому поражению ткани (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некрозу. При введении доксорубицина в небольшую вену или при его повторном введении в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза.
Введение в мочевой пузырь
Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.
Внутриартериальное введение
Внутриартериальное введение доксорубицина может вызвать в дополнение к системной токсичности изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространенный некроз перфузируемой ткани.
Вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром
Как и в случае других противоопухолевых агентов, повреждающих ДНК, у пациентов, получавших комбинированное лечение с доксорубицином, вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром отмечались редко.

Особые указания и меры предосторожности 

Доксорубицин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитотоксичных противоопухолевых препаратов.
До начала лечения острые токсические эффекты предыдущей цитотоксической терапии (такие как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции) должны быть купированы.
Токсичность доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов, вероятно, носит аддитивный характер.
Кардиотоксичность
До начала и во время терапии препаратом Доксорубицин необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков нарушения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерение фракции выброса левого желудочка) относятся радиоизотопная ангиография (MUGA) и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ и одного из следующих методов - радиоизотопного сканирования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (например, симптоматическое или бессимптомное заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия в области средостения/перикарда, предшествующая терапия с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующая терапия препаратами, снижающими сократительную способность миокарда, например, трастузумабом).
Не следует применять антрациклины, включая доксорубицин, одновременно с другими кардиотоксическими препаратами до тех пор, пока не проведено исследование сердечной функции пациента. При применении антрациклинов у пациентов, которым недавно проводили терапию другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с длительным периодом полувыведения (таким как трастузумаб), так же может быть повышен риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба вариабелен. Трастузумаб может присутствовать в кровотоке в течение 7 месяцев. В связи с этим рекомендуется по возможности избегать терапии антрациклинами в течение 7 месяцев после отмены трастузумаба. В случае необходимости применения антрациклинов до окончания этого срока, следует тщательно контролировать сердечную функцию.
Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.
Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением доксорубицина, очень важен для его успешного лечения. Если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30% от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5% по данным эхокардиограммы, рекомендуется прекратить лечение доксорубицином.
Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином.
Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Риск развития хронической сердечной недостаточности, составляющий около 1 - 2% при применении кумулятивной дозы 300 мг/м2, увеличивается медленно до достижения суммарной кумулятивной дозы 450-550 мг/м2, после чего отмечается резкое увеличение риска. В связи с этим максимальная кумулятивная доза не должна превышать 550 мг/м2. При наличии у пациента какого-либо дополнительного риска возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антрацендионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и фторурацил), токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах. В этих случаях контроль функции сердца должен быть особенно строгим. Однако кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз доксорубицина независимо от наличия факторов риска.
У детей и подростков повышен риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина. У женщин этот риск может быть выше, чем у мужчин.
Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии). Рекомендуется периодический контроль состояния сердечно-сосудистой системы после окончания терапии.
Гематологическая токсичность
В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови. Как и другие цитотоксические средства, доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, следует проводить до и во время каждого цикла терапии доксорубицином. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основным проявлением гематологической токсичности доксорубицина и самым частым признаком острой токсичности, лимитирующей дозу препарата. Лейкопения и нейтропения в большинстве случаев достигают максимальной выраженности через 10 - 14 дней после введения препарата, причем число лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме к 21-ому дню. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Клинические осложнения тяжелой миелосупрессии включают в себя лихорадку, инфекции, сепсис/септицемию, септический шок, кровотечения, гипоксию тканей или летальный исход. Больных с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции.
Вторичный лейкоз и миелодиспластический синдром
У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1 - 3 года.
Мукозит/стоматит
Мукозит и стоматит обычно развивается вскоре после введения доксорубицина и в тяжелых случаях в течение нескольких дней может привести к изъязвлению слизистой оболочки полости рта. У большинства пациентов эти нежелательные явления купируются к третьей неделе терапии.
Нарушение функции печени
Доксорубиции выделяется, главным образом с желчью. До начала и во время терапии доксорубицином у пациентов необходимо контролировать показатели функции печени (концентрацию общего билирубина в сыворотке крови). У пациентов с повышенными значениями билирубина, как правило, отмечается замедленный клиренс и более высокий процент токсических последствий. В таких случаях рекомендуется уменьшение дозы. Пациентам с тяжелыми нарушениями функций печени доксорубиции применять нельзя.
Тошнота и рвота
Тошноту и рвоту, которые возникают в течение первых нескольких часов после приема доксорубицина, можно облегчить противорвотными препаратами.
Синдром лизиса опухоли, гиперурикемия
При применении доксорубицина может наблюдаться гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в крови. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения доксорубицином.
Пациенты с избыточной массой тела
У пациентов с избыточной массой тела (более 130% от идеальной массы) системный клиренс доксорубицина уменьшается.
Вакцинация
У пациентов с ослабленным на фоне цитотоксической терапии (в том числе доксорубицином) иммунитетом, применение живых или ослабленных вакцин может привести к серьезным инфекциям, в некоторых случаях с летальным исходом. Следует избегать применения живых вакцин у пациентов, получающих доксорубицин. Следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; следует избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот. Убитые или инактивированные вакцины применять допустимо, тем не менее, ответ на введение этих вакцин может быть ослаблен.
Внутривенное введение
По возможности следует избегать введения в вены над суставами, мелкие вены или вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием. Вследствие инъекции в мелкую вену или в связи с неоднократным введением препарата в одну и ту же вену, может сформироваться флебосклероз.
При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации: немедленно удалить инъекционную иглу, обколоть раствором гидрокортизона в дозе 100 мг, оросить хлорэтилом или положить лед, затем наложить спиртовую повязку. Целесообразно использовать пакеты со льдом. Точное соблюдение инструкций по применению препарата позволяет свести к минимуму риск развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции.
Внутрипузырное введение
При внутрипузырном применении доксорубицина особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленная массивными опухолями мочевого пузыря).
Работа с препаратом
При работе с препаратом Доксорубицин необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия, не используйте щетку, чтобы не повредить кожу: если препарат попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут, затем необходимо обратиться к врачу.

Влияние на способность управлять механизмами 

При применении доксорубицина у пациентов могут развиваться тошнота, рвота, сонливость и другие симптомы, влияющие на общее состояние. В связи с чем, при появлении вышеуказанных побочных эффектов от управления транспортными средствами и механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, во время лечения рекомендуется воздержаться.

Взаимодействие 

Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.
При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы крови (миелотоксичиость) и желудочно-кишечного тракта.
Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина. Гепатотоксичные препараты, ухудшая функцию печени, могут приводить к повышению токсичности доксорубицина.
При применении доксорубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами (даунорубицин, дактиномицин, митомицин, фторурацил, циклофосфамид), а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами медленных кальциевых каналов), требуется проведение более тщательного контроля функции сердца в течение всего курса терапии.
Применение трастузумаба в комбинации с доксорубицином (и другими антрациклинами) связано с высоким кардиотоксичсским риском, поэтому на сегодняшний день трастузумаб не должен применяться в комбинации с антрациклинами. Использование антрациклинов после окончания терапии трастузумабом может иметь повышенный риск кардиальной токсичности. Если возможно, между окончанием терапии трастузумабом и началом лечения антрациклинами следует выдержать достаточный интервал времени (до 24 недель). В любом случае необходимо тщательно наблюдать за состоянием сердечной деятельности.
При применении доксорубицина (в/в в течение 3 суток) в комбинации с цитарабином (в виде инфузии в течение 7 дней) описаны случаи развития некротического колита и тяжелых инфекционных осложнений.
Были описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.
Одновременное применение с прогестероном усиливает доксорубицининдуцированную нейтро- и тромбоцитопению.
Комбинации доксорубицина с амфотерицином В следует избегать, поскольку она может привести к выраженной нефротоксичности.
Дексразоксан усиливает миелосупрессивный эффект доксорубицина.
Доксорубицин является субстратом изофермента CYP3A4 и CYP2D6 цитохрома Р450, а также Р-гликопротеина (P-gp).
Ингибиторы CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp, например, верапамил, циметидин, могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к повышению его концентрации и усилению токсических эффектов.
При одновременном применении доксорубицина и ритонавира сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.
Стрептозотоцин увеличивает период полувыведения доксорубицина.
При одновременном применении доксорубицина с циклоспорином описаны случаи развития комы и/или судорог. Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к увеличению AUC обоих препаратов. Этот эффект, возможно, связан со снижением клиренса неизмененного препарата и снижением метаболизма доксорубицинола. Имеются предположения, что одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к более тяжелой и длительной гематологической токсичности, чем при применении только доксорубицина.
Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме крови. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.
Индукторы CYP3A4 и/или P-gp, например, барбитураты (фенобарбитал), фенитоин, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного, могут ускорять метаболизм и элиминацию доксорубицина, снижая эффективность терапии.
При одновременном применении доксорубицина и сорафениба в дозе 400 мг два раза в сутки отмечали как увеличение AUC (21 - 47%), так и отсутствие изменения данного показателя. Клиническое значение данного наблюдения не известно.
Доксорубицин может снизить биодоступность дигоксина при пероральном его применении. Поэтому во время лечения доксорубицином нужно регулярно проверять концентрацию дигоксина в плазме крови.
При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических лекарственных средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом. Урикозурические противоподагрические препараты увеличивают риск развития нефропатии.
При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.
Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами.
Фармацевтически несовместим (образуется осадок) с гепарином, дексаметазоном, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, фторурацилом и другими противоопухолевыми препаратами.
Доксорубицин нельзя смешивать с фторурацилом (например, в одном инфузионном пакете или вводить через один катетер), так как это может привести к выпадению осадка. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов, рекомендуется промыть катетер между введениями доксорубицина и фторурацила.
Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.