Розулип плюс

Торговое название

Розулип Плюс

Латинское название

Rosulip Plus

Регистрационный номер

ЛП-005291

Фармакологическая группа

Комбинированное гиполипидемическое средство (ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор + абсорбции холестерина ингибитор).

ATX

C10BA06 Розувастатин и эзетимиб

Действующее вещество (МНН)

Розувастатин + Эзетимиб

Лекарственная форма

Капсулы.

Описание

Капсулы 5 мг + 10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием белого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки. Одна таблетка, содержащая 5 мг розувастатина: белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 595 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха. Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Капсулы 10 мг + 10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки. Одна таблетка, содержащая 10 мг розувастатина: белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 596 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха. Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.
Капсулы 20 мг + 10 мг: твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой светло-коричневого с розоватым оттенком цвета. Каждая капсула содержит две таблетки. Одна таблетка, содержащая 20 мг розувастатина: белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха. Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха.

Состав

На 1 капсулу 5 мг + 10 мг, 10 мг + 10 мг, 20 мг + 10 мг:
1 таблетка, содержащая 5, 10 или 20 мг розувастатина:
Действующее вещество: розувастатин цинка (что соответствует розувастатину) - 5.34 мг (5 мг) / 10.68 мг (10 мг) / 21.36 мг (20 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая - 98%, кремния диоксид коллоидный безводный - 2%) - 68.71 мг / 63.33 мг / 126.67 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 0.06 мг / 0.11 мг / 0.22 мг; магния стеарат - 0.89 мг / 0.88 мг / 1.75 мг.
1 таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба:
Действующее вещество: эзетимиб - 10 мг.
Вспомогательные вещества: повидон К-25 - 5 мг, натрия кроскармеллоза - 19 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 30.3 мг, маннитол - 30.3 мг, натрия лаурилсульфат - 4.4 мг, гипролоза - 10 мг, магния стеарат - 1 мг.
Капсула: для дозировки 10 + 10 мг и 20 + 10 мг (CONI-SNАР 6), основание/крышка: железа оксид красный (Е172): - / - и - / 0.16%, краситель железа оксид желтый (Е172): 0.18% / 0.18% и 0.18% / 0.3%, титана диоксид (Е171): 1% / 1% и 1% / 1.3%, желатин - до 100%; для дозировки 5 + 10 мг (CONI-SNAP 0), основание/крышка: железа оксид желтый (Е172): - / 0.18%, титана диоксид (Е171): 2% / 1%, желатин - до 100%.

Форма выпуска и упаковка

Капсулы, 5 мг + 10 мг, 10 мг + 10 мг и 20 мг + 10 мг.
По 10 капсул в блистере из комбинированной пленки "cold" (ОПА/ал.фольга/ПВХ)/ал. фольга.
По 3, 6 или 9 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

ЭГИС ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД, ЗАО, Венгрия

Производитель

Egis Pharmaceuticals PLC, Венгрия

Представительство

ЭГИС-РУС, ООО, Россия

Фармакологические свойства 

Розулип Плюс - комбинированный гиполипидемический препарат.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (Апо В) - главного белкового компонента липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций общего ХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и триглицеридами (ТГ), включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.
Розувастатин
Розувастатин - гиполипидемическое средство из группы статинов. Статины снижают синтез холестерина в печени. Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник ХС. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС и ТГ, повышает концентрацию ХС-ЛПВП, а также снижает концентрации Апо В, холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает концентрацию аполипопротеина A1 (Апо A1), снижает соотношение ХС-ЛПНП / ХС-ЛПВП, общий ХС / ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП / ХС-ЛПВП и соотношение Апо В / Апо A1. Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме розувастатина.
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема розувастатина в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%. У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови. Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС-ЛПВП.
Эзетимиб
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина и некоторых растительных стеролов в кишечнике. Эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick C1-Like 1 (ингибитор NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов. Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание ^14СХС и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Розулип Плюс
При одновременном применении розувастатина и эзетимиба препараты обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ХС-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемыми в монотерапии. Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 мг или 10 мг приводило к более выраженному понижению концентрации ХС-ЛПНП, по сравнению с удвоением дозы розувастатина до 10 мг или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин 5 мг понижали концентрацию ХС-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин 10 мг. Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом 10 мг у пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС). Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розувастатин + эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации ХС-ЛПНП. Розувастатин 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска.

Фармакокинетика 

Розувастатин
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Сmах) достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина (ХС) и метаболизма холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Объем распределения (Vd) розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 часов. Период полувыведения (Т1/2) не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Эзетимиб
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Сmах эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1 - 2 часа, эзетимиба - через 4 - 12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций. Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять независимо от времени приема пищи. Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88 - 92% соответственно. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением площади под кривой концентрация-время (AUC) розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Метаболизм эзетимиба происходит, главным образом, в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10 - 20% и 80 - 90%, соответственно, от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа. После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст и пол
Препарат Розулип Плюс противопоказан детям и подросткам до 18 лет.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой концентрация-время (AUC) и Сmах розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ˂ 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1,73 м²), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцам и (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5 - 6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCО1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCО1B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС.

Показания 

Препарат Розулип Плюс применяется для лечения первичной гиперхолестеринемии:
- в дополнение к диете пациентам с первичной гиперхолестеринемией (за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии);
- в качестве заместительной терапии пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации.

Противопоказания 

- повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или любому из вспомогательных веществ препарата Розулип Плюс;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более 3-х верхних границ нормы);
- умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7 - 9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
- миопатия;
- предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
- одновременный прием циклоспорина;
- беременность;
- отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией;
- период грудного вскармливания;
- дети и подростки до 18 лет (эффективность и безопасность препарата Розулип Плюс не установлена).

С осторожностью 

Препарат Розулип Плюс применяют с осторожностью:
- наличие риска развития миопатии или рабдомиолиза:
  * почечная недостаточность;
  * гипотиреоз;
  * личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;
  * предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
  * чрезмерное употребление алкоголя;
  * возраст старше 65 лет;
  * состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина;
  * расовая принадлежность (азиатская раса);
  * одновременное назначение с фибратами;
  * заболевания печени в анамнезе;
  * сепсис;
  * артериальная гипотензия;
  * обширные хирургические вмешательства, травмы;
  * тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения;
  * неконтролируемые судорожные припадки;
- одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион);
- одновременное применение с фенофибратом (риск развития заболеваний желчного пузыря).

Беременность и грудное вскармливание 

Препарат Розулип Плюс противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Беременность
Поскольку холестерин (ХС) и продукты биосинтеза ХС важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. Отсутствуют клинические данные о применении эзетимиба во время беременности. Исследования эзетимиба на животных не выявили прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода. Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата Розулип Плюс должен быть прекращен немедленно. Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время приема препарата Розулип Плюс.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении розувастатина и эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В период приема препарата Розулип Плюс грудное вскармливание необходимо прекратить.
Фертильность
Отсутствуют клинические данные об эффекте эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влияет на фертильность самцов и самок крыс.

Способ применения и дозы 

Капсулы Розулип Плюс принимают внутрь, по 1 капсуле 1 раз в день, в одно и то же время суток, независимо от времени приема пищи, запивая водой. Капсулы необходимо глотать целиком.
Пациенты должны находиться на соответствующей диете, понижающей концентрацию липидов в крови (гипохолестеринемической диете). Во время лечения препаратом Розулип Плюс пациенты должны продолжать эту диету.
Рекомендуемая суточная доза - 1 капсула.
Препарат Розулип Плюс не предназначается для начального курса терапии.
Препарат Розулип Плюс назначается пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации. Лечение комбинированным препаратом можно начать только после установления необходимых доз монокомпонентов. При изменении дозы также необходима титрация с помощью монокомпонентов. После титрации дозы можно переходить на лечение соответствующим препаратом с фиксированными дозами.
Капсулы Розулип Плюс 5 мг + 10 мг, 10 мг + 10 мг и 20 мг + 10 мг не пригодны для лечения пациентов, которым необходима доза розувастатина 40 мг.
Препарат Розулип Плюс следует принимать за 2 часа и более до или через 4 часа и более после приема препаратов, способствующих выведению желчных кислот.
Особые популяции пациентов
Дети и подростки до 18 лет
Эффективность и безопасность препарата Розулип Плюс у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлена. На основании существующих данных нельзя сформулировать рекомендаций по режиму дозирования. Препарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Комбинированный препарат Розулип Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) применение любых доз розувастатина противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Розулип Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе. Нет необходимости изменения дозы у пациентов с легким нарушением функции печени (с баллами по Чайлд-Пью 5 - 6). Лечение препаратом Розулип Плюс не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (с баллами по Чайлд-Пью 7 - 9) и с тяжелой печеночной недостаточностью (с баллами по Чайлд-Пью более 9).
Этнические группы
У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие розувастатина. У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или изменять дозу препарата можно только после подбора подходящих доз обоих монокомпонентов.
Генетический полиморфизм
Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина. У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип Плюс.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Рекомендуемая начальная доза розувастатина для данной группы пациентов составляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип Плюс можно назначать или изменять его дозу только после соответствующей подборки доз обоих монокомпонентов.
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розулип Плюс с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розулип Плюс. Если же применение указанных выше препаратов и Розулип Плюс необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения его дозы.

Передозировка 

В литературе нет данных о передозировке розувастатина. Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.
В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сутки 15 здоровыми участниками в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сутки 18 пациентами с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали токсичности после однократного перорального приема эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак). Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба: они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными.
В случае передозировки препарата Розулип Плюс следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и активность креатинфосфокиназы (КФК). Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочное действие 

Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. По данным контролированных клинических исследований менее 4% пациентов, получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развития нежелательных реакций.
В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов получали эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в качестве монотерапии, 11308 пациентов - в комбинации со статином и 185 пациентов - в комбинации с фенофибратом. Нежелательные реакции были умеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочных эффектов, а также % пациентов, выбывших из исследования вследствие развития нежелательных реакций, в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными.
По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов получали комбинированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией розувастатин + эзетимиб, было повышение активности печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако, с точки зрения побочных эффектов, нельзя полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом.
Частота возникновения нежелательных явлений по классам MedDRA представлена следующим образом: часто (˃ 1/100, ˂ 1/10), нечасто (˃ 1/1000, ˂ 1/100), редко (˃ 1/10000, ˂ 1/1000), очень редко (˂ 1/10000), частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко: тромбоцитопения²; частота неизвестна: тромбоцитопения⁵.
Со стороны иммунной системы: редко: реакции повышенной чувствительности, в том числе отек Квинке²; частота неизвестна: повышенная чувствительность (в том числе кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке)⁵.
Со стороны эндокринной системы: часто: сахарный диабет^1,2.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто: снижение аппетита³.
Со стороны нервной системы: часто: головная боль^2,4, головокружение²; нечасто: парестезия⁴; очень редко: полинейропатия², потеря памяти²; частота неизвестна: периферическая нейропатия² нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)², головокружение⁵, парестезия⁵, нарушения психики (депрессия)^2,5.
Со стороны сосудов: нечасто: приливы³, повышение артериального давления³.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: кашель³; частота неизвестна: кашель², одышка^2,5.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор², тошнота², боль в животе^2,3, диарея³, метеоризм³; нечасто: диспепсия³, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь³, тошнота³, сухость во рту⁴, гастрит⁴; редко: панкреатит²; частота неизвестна: диарея², панкреатит⁵, запор⁵.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко: повышение активности печеночных трансамназ²; очень редко: желтуха², гепатит²; частота неизвестна: гепатит⁵, холелитиаз⁵, холецистит⁵.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: кожный зуд^2,4, кожная сыпь^2,4, крапивница^2,4; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона², многоформная эритема⁵.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: миалгия^2,4; нечасто: артралгия³, мышечные спазмы³, боль в шее³, боль в спине⁴, мышечная слабость⁴, боль в конечностях⁴; редко: миопатия (включая миозит)², рабдомиолиз²; очень редко: артралгия²; частота неизвестна: иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия², поражения сухожилий, иногда с их разрывом², миалгия⁵, миопатия и рабдомиолиз⁵.
Со стороны почек и мочевых путей: очень редко: гематурия².
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко: гинекомастия².
Общие расстройства: часто: астения², утомляемость³; нечасто: боль в грудной клетке³, боль³, астения⁴, периферические отеки⁴; частота неизвестна: периферические отеки², астения⁵.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT)⁴; нечасто: повышение активности АЛТ и/или ACT³, креатинфосфокиназы (КФК)³, гамма-глутамилтрансферзы (ГГТ)³, отклонения биохимических показателей функции печени³.
¹ - для розувастатина, частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) ˃ 30 кг/м², повышение концентрации ТГ, артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе).
² - профиль нежелательных реакций для розувастатина, основанный на данных клинических исследований и широкого пострегистрационного применения.
³ - нежелательные реакции при монотерапии эзетимибом (n=2396), отмечались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).
⁴ - нежелательные реакции при совместном приеме эзетимиба со статином (n=11308), отмечались с большей частотой, чем при приеме одного только статина (n=9361).
⁵ - дополнительные нежелательные реакции при приеме эзетимиба в пострегистрационном периоде; поскольку эти нежелательные явления выявлены на основании спонтанных сообщений, частота этих явлений неизвестна и не может быть рассчитана.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных лекарственных реакций имеет тенденцию к дозозависимости.
Действие на почки
У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление протеинурии, определявшейся экспресс-методом и преимущественно имевшей канальцевую природу. Изменение протеинурии с "-/следы" исходно до "++" и более отмечали ˂ 1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме доз 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов при приеме дозы 40 мг. При приеме дозы 20 мг отмечали некоторое увеличение протеинурии степени "+" при фоновом уровне протеинурии "-/следы". В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне продолжения терапии. Анализ данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Данные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления.
Действие на скелетную мускулатуру
У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами ˃ 20 мг в сутки, отмечали действие на скелетную мускулатуру, например, миалгии, миопатию (в том числе миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, принимавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение активности КФК. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими. В случае повышения активности КФК (˃ 5 верхних границ нормы (ВГН)) следует прервать лечение.
Действие на печень
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими.
При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления: нарушение половой функции; в исключительных случаях - интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии.
Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40 мг розувастатина в сутки.
Также сообщалось о гипергликемии и повышении концентрации гликозилированного гемоглобина.
Лабораторные показатели
В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значимого повышения активности трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или ACT ≥ 3 ВГН) была сходной в группах эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинации препаратов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения активности трансаминаз возвращались к исходным после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения.
В клинических исследованиях повышение активности КФК ˃ 10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, получавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата Розулип Плюс является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Особые указания и меры предосторожности 

Действие на скелетную мускулатуру
У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз более 20 мг, отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру, например, развитие миалгии, миопатии и рабдомиолиза (редко). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг. В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях наблюдался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности креатинфосфокиназы (КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным риском рабдомиолиза. В начале лечения препаратом Розулип Плюс всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.
Действие на печень
В контролируемых исследованиях с совместным приемом эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (≥ 3-х верхних границ нормы (ВГН)). Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминаз сыворотки будет более 3-х ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно - повышение активности трансаминаз) при пострегистрационном применении чаще отмечается при приеме дозы розувастатина равной 40 мг. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип Плюс у них не рекомендуется.
Действие на почки
Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности, дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек. В пострегистрационном периоде серьезные побочные реакции со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающие дозу 40 мг следует рассмотреть необходимость контроля функции почек (по крайней мере, каждые 3 месяца).
Определение активности креатинфосфокиназы (КФК)
Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов. Если исходно отмечается значительное повышение активности КФК (более 5-ти ВГН), через 5 - 7 дней следует провести повторное измерение. Если при повторном измерении будет подтверждено, что активность КФК составляет более 5-ти ВГН, лечение препаратом Розулип Плюс начинать не следует.
Фузидовая кислота
Препарат Розулип Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах. Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином. В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.
Перед началом лечения
Розулип Плюс, как и другие препараты, в состав которых входят ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:
- почечная недостаточность;
- гипотиреоз;
- наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;
- токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст 70 лет и более;
- ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме;
- одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (более 5-ти ВГН).
Во время лечения
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъясненной мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять активность КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении активности КФК (более 5-ти ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при активности КФК менее 5-ти ВГН). Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.
Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.
В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в том числе, гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация Розулип Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме Розулип Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств.
Препарат Розулип Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).
Этническая принадлежность пациентов
Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европейцами.
Ингибиторы протеаз
У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы ВИЧ-протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать, как пользу от снижения липидов при применении Розулип Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы ВИЧ-протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы Розулип Плюс.
Интерстициальные заболевания легких
В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают концентрацию глюкозы в крови и у некоторых пациентов, с высоким риском развития сахарного диабета, могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (концентрация глюкозы натощак - 5,6-6,9 мкмоль/л, индекс массы тела более 30 кг/м², повышение концентрации триглицеридов, артериальная гипертензия) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами. В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5,6-6,9 ммоль/л).
Фибраты
Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип Плюс и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.
Антикоагулянты
Если препарат Розулип Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения ((МНО).
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Заболевания печени и употребление алкоголя
Препарат Розулип Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Влияние на способность управлять механизмами 

Не проводилось исследований для оценки влияния препарата Розулип Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Взаимодействие 

Противопоказанные комбинации
Циклоспорин
Совместное применение препарата Розулип Плюс и циклоспорина противопоказано.
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме. В исследовании, проводившемся у восьми пациентов, перенесших трансплантацию почки, с клиренсом креатинина (КК) более 50 мл/минуту при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина.
Нерекомендуемые комбинации
Ингибиторы протеазы
Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов ВИЧ-протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в три раза, а Сmах - примерно в семь раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.
Ингибиторы белков-транспортеров
Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в том числе для транспортера захвата клетками печени ОАТР1В1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение Розулип Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства
Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению Сmах и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты 1 г/сутки и выше) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при использовании в монотерапии. Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.
Фузидовая кислота
При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины.
Прочие взаимодействия
Антациды
Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами Р450: 1А2, 2D6, 2С8, 2С9, 3А4 - или N-ацетилтрансферазой
Антагонисты витамина К
Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуация желателен соответствующий мониторинг МНО. Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влиял на биодоступность варфарина или на протромбиновое время, как это было показано в исследовании, проведенном у двенадцати здоровых взрослых мужчин. Имеются, однако, сообщения о повышении международного нормализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если препарат Розулип Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела, соответственно, на 26% и на 34%. Это повышение уровней лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, и поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и она хорошо переносилась. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.
Холестирамин
Одновременное применение холестирамина уменьшало среднюю площадь под фармакокинетической кривой (AUC) суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином.
Статины
Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.
Другие лекарственные средства
На основании данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама.
Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина
Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, начинают прием розувастатина с дозы 5 мг/сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превышала таковое для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром и атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

* - данные, приведенные как изменение в Х раз - это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина; данные, приведенные как % - это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина.
** - при совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг.
*** - несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.
↑ - повышение; ↔ - без изменений; ↓ - снижение.