Информация о препарате «Плагрил А» не должна быть использована в качестве руководства по самолечению. Приём лекарственного препарата необходимо согласовать с лечащим врачом!

Плагрил А

Заказать Плагрил А в аптеках Москвы.

Инструкции:

Плагрил А, Капсулы с модифицированным высвобождением

Общее описание, состав Фармакологические свойства Фармакокинетика Показания Противопоказания С осторожностью Беременность и грудное вскармливание Способ применения и дозы Передозировка Побочное действие Особые указания и меры предосторожности Влияние на способность управлять механизмами Взаимодействие

Торговое название

Плагрил А

Латинское название

Plagril A

Регистрационный номер

ЛП-003351

Фармакологическая группа

Антиагрегантное средство.

ATX

B01AC30 Ингибиторы агрегации тромбоцитов в комбинации

Действующее вещество (МНН)

Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел

Лекарственная форма

Капсулы с модифицированным высвобождением.

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 0 белого цвета с маркировкой черного цвета «DR. REDDY’S» на крышечке капсулы и «Plagril A» на корпусе капсулы.
Содержимое капсулы:
- капсуловидная, двояковыпуклая таблетка с фаской, покрытая пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета; допускается наличие вкраплений;
- круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Состав

Каждая капсула с модифицированным высвобождением содержит:
Активное вещество: клопидогрела гидросульфат (форма-I) - 97.86 мг (в пересчете на клопидогрел - 75 мг) [в составе таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 312 мг*], ацетилсалициловая кислота - 75 мг [в составе таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, 122 мг**].
* Каждая таблетка клопидогрела, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: клопидогрела гидросульфат (форма-I) - 97.86 мг (в пересчете на клопидогрел - 75 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 140.64 мг, маннитол - 45 мг, кроскармеллоза натрия - 12 мг, касторовое масло гидрогенизированное - 4.5 мг.
Оболочка: опадрай розовый [гипромеллоза 6cP - 62.5%, титана диоксид (Е171) - 30.6%, макрогол 400 - 6.25%, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.65%] - 12 мг.
** Каждая таблетка ацетилсалициловой кислоты, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, содержит:
Активное вещество: ацетилсалициловая кислота - 75 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 25.9 мг, крахмал прежелатинизированный - 7.5 мг, лимонная кислота безводная - 0.1 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.5 мг, стеариновая кислота - 1 мг, гипромеллоза 6cps - 2.2 мг, пропиленгликоль - 0.22 мг, тальк - 0.22 мг, титана диоксид - 0.11 мг.
Оболочка: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] (метакриловой кислоты сополимер (тип С)) - 7.5 мг, макрогол 4000 - 0.6 мг, тальк - 1.15 мг.
Состав капсулы: желатин - 82.31%, вода - 14.5%, натрия лаурилсульфат - 0.08%, метилпарагидроксибензоат - 0.8%, пропилпарагидроксибензоат - 0.2%; чернила черные для нанесения надписи на крышечке и корпусе капсулы: этанол - 30-34%, изопропанол - 3-6%, бутанол - 3-5%, шеллак - 20-24%, пропиленгликоль - 0.5-2%, краситель железа оксид черный (Е172) - 20-24%, вода очищенная q.s.

Форма выпуска и упаковка

Капсулы с модифицированным высвобождением, 75 мг + 75 мг.
По 10 капсул в блистере из (ПВХ/АЛ/ПА) фольги/алюминиевой фольги.
По 3, 6, 10, 20 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд. (Dr. Reddy´s Laboratories Ltd.), Индия

Представительство

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд., Россия

Фармакологические свойства 

Плагрил А - комбинированное антиагрегантное средство. Содержит ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел.
Клопидогрел
Клопидогрел (точнее, его активный метаболит) необратимо блокирует тромбоцитарные АДФ-рецепторы и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Из-за необратимости связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3 - 7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40 - 60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), вследствие этого уменьшается образование тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.
АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Оба активных вещества препарата Плагрил А способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Фармакокинетика 

Всасывание
Клопидогрел при однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки быстро всасывается в кишечнике. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (около 2,2 - 2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) после всасывания подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, максимальные концентрации которой в плазме крови достигаются через час после приема АСК внутрь. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 часа после приема внутрь АСК в плазме крови практически не определяется.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.
Ацетилсалициловая кислота слабо связывается с белками в плазме крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.
Метаболизм
Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям: первый путь метаболизма осуществляется с помощью эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь осуществляется с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2В6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов. После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Cmax достигается приблизительно через 30-60 минут после приема клопидогрела.
Ацетилсалициловая кислота при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения, составляющим 0,3 - 0,4 часа для доз АСК 75 - 100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.
Выведение
В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного и курсового приема клопидогрела период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов. Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита-2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов in vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и у 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, обусловливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19. Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с влиянием на образование активных метаболитов клопидогрела.
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты (салициловой кислоты) из плазмы крови около 2 часов. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10 - 20 г), плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 часов. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 часов или более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5% до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы - в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы - в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы - в виде ацильных глюкуронидов.
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы препарата Плагрил А для пациентов пожилого возраста.
Дети и подростки
Данные отсутствуют.
Нарушение функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки.
Нарушение функции печени
После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В - менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов подобно таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения сопоставимо в обеих группах.
Этническая принадлежность
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.
Особенности фармакокинетики и метаболизма обоих активных веществ препарата Плагрил А исключают клинически значимые фармакокинетические взаимодействия.

Показания 

Комбинированный препарат Плагрил А показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту.
Предотвращение атеротромботических осложнений
У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)
У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Противопоказания 

- повышенная чувствительность к любому из действующих (клопидогрел, ацетилсалициловая кислота) или вспомогательных веществ препарата Плагрил А;
- тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата Плагрил А ацетилсалициловой кислоты (АСК);
- острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
- бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
- сочетание бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты;
- мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции повышенной чувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением артериального давления, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты);
- непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (редкие наследственные состояния) из-за содержания в составе препарата Плагрил А лактозы;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата Плагрил А не установлены).

С осторожностью 

Препарат Плагрил А применяют с осторожностью при:
- умеренной печеночной недостаточности (7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения);
- почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 60 - 30 мл/мин; ограниченный клинический опыт применения);
- травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства;
- заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта) или внутриглазных;
- недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте;
- одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);
- одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов;
- бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на ацетилсалициловую кислоту (АСК));
- подагре, гиперурикемии (АСК, в том числе и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови);
- одновременном применении метотрексата в дозе менее 20 мг в неделю;
- указаниях в анамнезе на аллергические реакции на тиенопиридины (например, на тиклопидин, празугрел) возможность перекрестной аллергии.
- генетически обусловленном снижении активности изофермента CYP2C19 (у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньшее количество его активного метаболита и у них наблюдается менее выраженное антиагрегантное действие препарата Плагрил А; кроме этого, в случае развития острого коронарного синдрома или чрескожного коронарного вмешательства у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной активностью изофермента CYP2C19);
- дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза);

Беременность и грудное вскармливание 

В качестве меры предосторожности препарат Плагрил А не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечение клопидогрелом в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК). В связи с наличием в составе АСК препарат Плагрил А противопоказан в третьем триместре беременности. Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных клинических исследований у беременных не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг в сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.
Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Плагрил А следует прекратить, так как установлено, что ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко у человека неизвестно.

Способ применения и дозы 

Препарат Плагрил А следует принимать внутрь, 1 раз в сутки, вне зависимости от приема пищи.
Дозы
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19
Острый коронарный синдром (ОКС)
Лечение препаратом Плагрил А начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Плагрил А начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75 - 325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата Плагрил А до 12 месяцев.
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4-х недель.
Фибрилляция предсердий
Препарат Плагрил А следует принимать один раз в сутки после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19
Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента СYP2C19.
Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность препарата Плагрил А у детей до настоящего времени не установлена.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования препарата Плагрил А не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Терапевтический опыт применения препарата Плагрил А ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Пациенты с почечной недостаточностью
Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата Плагрил А у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Передозировка 

Передозировка препарата Плагрил А может сопровождаться следующими симптомами:
Симптомы передозировки клопидогрела
Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Симптомы передозировки ацетилсалициловой кислоты (АСК)
Умеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка). При выявлении симптомов тяжелой интоксикации возникают тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящее к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты 25 - 30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких.
Лечение
Клопидогрел. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.
Ацетилсалициловая кислота. При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи рекомендуется промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или в противном случае ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенно-капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3-х часов под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости проводится симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Побочное действие 

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более, чем у 44000 пациентов, в том числе более, чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (АСК). В клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота (Плагрил А), клопидогрела в монотерапии и ацетилсалициловой кислоты в монотерапии.
Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто >10%; часто >1 % и <10%; нечасто >0,1% и <1%; редко >0,01% и <0,1%; очень редко <0,01%; частота неизвестна - определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.
Условные обозначения:
1 - НЭ, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (Плагрил А).
2 - НЭ, которые наблюдались при применении клопидогрела.
3 - НЭ, которые наблюдались при применении ацетилсалициловой кислоты.
Геморрагические нежелательные явления: пурпура, кровоподтеки, носовые кровотечения, гематурия, кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы, гематомы, кровоизлияния в полость суставов [гемартрозы], в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза, кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье кровотечения из операционной раны, внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты), кровотечения из желудочно-кишечного тракта, забрюшинные кровоизлияния и др.). Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения: часто: большие кровотечения1 [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови, другие большие кровотечения, требующие переливания 2 - 3 единиц крови, не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)]1, малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2, кровоподтеки2, гематомы2; нечасто: кровотечения с летальным исходом1, угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более, чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1, кровотечения, требующие хирургического вмешательства1, внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты; по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1, кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]1, тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные)2; редко: внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2, внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния)2.
Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (<100 мг - 2,6%; 100 - 200 мг - 3,5%; > 200 мг - 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (< 100 мг - 2%; 100 - 200 мг - 2,3%; > 200 мг - 4%). У пациентов, прекративших лечение более, чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% при приеме клопидогрела + ацетилсалициловой кислоты против 5,3% при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота) и 6,3% (одна ацетилсалициловая кислота).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 80 х 109/л, но > 30 х 109/л1, лейкопения1, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1; редко: нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (< 0,45 109/л)1; очень редко: апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови < 30 х 109/л1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3, апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2.
Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления.
Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто: головная боль1, головокружение1 и парестезии1; редко: вертиго1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): изменения вкусовых ощущений2.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто: желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1; нечасто: тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация / перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия3, язвы тон

Особые указания и меры предосторожности 

Кровотечения и нарушения со стороны крови
В связи с риском развития кровотечения и нарушений со стороны крови, в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
В связи с наличием в составе препарата Плагрил А двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур / хирургического вмешательства.
Одновременное применение препарата Плагрил А с непрямыми антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может усилить интенсивность кровотечений, поэтому за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией или другими показаниями к назначению антикоагулянтов непрямого действия) совместное применение препарата Плагрил А и варфарина не рекомендуется.
Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в достижении антитромботического эффекта, то за 7 дней до операции препарат Плагрил А следует отменить.
Препарат Плагрил А увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений, особенно кровотечений из желудочно-кишечного тракта и внутриглазных кровоизлияний. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Плагрил А для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае развития у них любых необычных по локализации и продолжительности кровотечений следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приёму любого нового лекарственного препарата, пациенты должны информировать врача (в том числе стоматолога) о лечении препаратом Плагрил А.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Очень редко после применения клопидогрела отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о развитии приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистом по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
Недавно перенесенный ишемический инсульт
Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Плагрил А у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.
Влияние на желудочно-кишечный тракт
Препарат Плагрил А следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.
При лечении препаратом Плагрил А в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Плагрил А незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.
Функциональная активность изофермента CYP2C19
У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела, уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19.
Прочее
Возможно наличие взаимосвязи между ацетилсалициловой кислотой и возникновением опасного для жизни синдрома Рея (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности), обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей.
В связи с наличием в составе препарата Плагрил А ацетилсалициловой кислоты (АСК), препарат следует назначать пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под тщательным медицинским наблюдением (из-за риска развития гемолиза).
Препарат Плагрил А содержит касторовое масло гидрогенизированное, что может вызвать желудочное расстройство или диарею.
В связи с наличием в составе препарата АСК во время приема препарата Плагрил А пациенты должны быть предупреждены об увеличении риска развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя.
Препарат Плагрил А не рекомендуется принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность управлять механизмами 

Препарат Плагрил А не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности выполнения потенциально опасных видов деятельности должен решать врач.

Взаимодействие 

Тромболитические средства
Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловой кислотой (АСК). В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Плагрил А и тромболитических препаратов следует соблюдать осторожность при их одновременном назначении.
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa
Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa и препаратом Плагрил А возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).
Гепарин
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина и клопидогрела не изменяло ингибирующего действия на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Плагрил А и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может увеличивать риск развития кровотечений и требует осторожности при их совместном применении.
Непрямые антикоагулянты
Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличит риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Поэтому применение НПВП, в том числе ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), в сочетании с препаратом Плагрил А не рекомендуется.
Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 часами до и 30 минут после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофен не оказывает каких-либо клинически значимых эффектов на антиагрегантное действие АСК.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.
Другая комбинированная терапия с клопидогрелом
Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2С9
Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2С9.
Сильными и умеренными ингибиторами изофемермента CYP2С9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2С19 (например, омепразола, эзомепразола), не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом препарата Плагрил А, то следует применять ингибитор протонной помпы с незначительным влиянием на активность изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми лекарственными средствами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:
- при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
- одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
- антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме крови некоторых лекарственных препаратов, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.
Другая комбинированная терапия с ацетилсалициловой кислотой (АСК)
Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными препаратами:
Урикозурические лекарственные препараты: препараты, способствующие выведению мочевой кислоты: бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон.
АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения.
Метотрексат
Метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью в сочетании с препаратом Плагрил А, так как АСК в составе препарата может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что в свою очередь может увеличить его миелотоксическое действие.
Метамизол
Метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшить влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия.
Ацетазоламид
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза.
Этанол
При одновременном применении с АСК увеличивается риск развития кровотечений при хроническом употреблении больших количеств этанола (алкоголя).
Другие взаимодействия с клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой (АСК)
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламид, противосудорожные препараты (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и гипогликемические препараты для приема внутрь: возможны взаимодействия этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах.
Ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические препараты, вазодилататоры, гипогликемические препараты (в том числе инсулин), противоэпилептические препараты, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa: в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах < 325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.