Информация о препарате «Вориконазол сандоз» не должна быть использована в качестве руководства по самолечению. Приём лекарственного препарата необходимо согласовать с лечащим врачом!
Вориконазол сандоз
Заказать Вориконазол сандоз в аптеках Москвы.
Инструкции:
Вориконазол Сандоз, Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Торговое название
Вориконазол Сандоз
Латинское название
Voriconazole Sandoz
Регистрационный номер
ЛП-004031
Фармакологическая группа
Противогрибковое средство.
ATX
J.02.A.C.03 Вориконазол
Действующее вещество (МНН)
Вориконазол
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Описание
Таблетки 50 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 50 с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Таблетки 200 мг: белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 200 с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 50 мг содержит:
Действующее вещество: вориконазол - 50 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Фарматоза 200М) - 63.25 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал кукурузный 1500) - 24.25 мг, кроскармеллоза натрия (Ac-di-sol) - 6.25 мг, повидон (Коллидон К30) - 5 мг, магния стеарат - 1.25 мг.
Оболочка: опадрай II белый ЗЗК58715 (НРМС2910/гипромеллоза 6сР (Е464) - 1.5 мг, лактозы моногидрат - 1.012 мг, титана диоксид (Е171) - 0.9 мг, триацетин - 0.337 мг) - 3.75 мг.
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 200 мг содержит:
Действующее вещество: вориконазол - 200 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Фарматоза 200М) - 253 мг, крахмал прежелатинизированный (крахмал кукурузный 1500) - 97 мг, кроскармеллоза натрия (Ac-di-sol) - 25 мг, повидон (Коллидон К30) - 20 мг, магния стеарат - 5 мг.
Оболочка: опадрай II белый ЗЗК58715 (НРМС2910/гипромеллоза 6сР (Е464) - 6 мг, лактозы моногидрат - 4.05 мг, титана диоксид (Е171) - 3.6 мг, триацетин - 1.35 мг) - 15 мг.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг и 200 мг.
По 10 или 14 таблеток в ПВХ/ПВДХ/Аl блистер или по 30, 100 или 1000 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с защитой от детей.
По 1, 2 или 3 блистера или по 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.
Срок годности
2 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Препарат во флаконах после вскрытия хранить: для дозировки 50 мг - не более 1 месяца; для дозировки 200 мг - не более 2 месяцев.
Условия отпуска
По рецепту.
Владелец РУ
Сандоз д.д., Словения
Производитель
SANDOZ PRIVATE Limited, Индия
Представительство
САНДОЗ, Швейцария
Фармакологические свойства
Вориконазол (активное вещество препарата Вориконазол Сандоз) - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов.
Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14альфа-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14альфа-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась. Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность вориконазола (с частичным или полным ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii; Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans; Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая инфекции Т. beigelii.
Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum.
Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.
Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.
Фармакокинетика
Общая характеристика
Фармакокинетические параметры препарата Вориконазол Сандоз характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг. При приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 часов. Если вориконазол назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.
Всасывание и распределение
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1 - 2 часа после приема. Биодоступность вориконазола после приема внутрь составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с большим содержимым жиров Сmах и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется в печени под действием изоферментов CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP 2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15 - 20% представителей азиатского происхождения и у 3 - 5% представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченых радиоактивным изотопом. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.
Выведение
Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени, в неизмененном виде почками выводится менее 2% от примененной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 8% дозы препарата соответственно. Большая часть (> 94%) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 часов после приема внутрь или внутривенного введения. Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 часов при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых группах
Пол
При многократном приеме вориконазола внутрь Сmах и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18 - 45 лет). Значимых различий Сmах и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.
Возраст
При многократном применении вориконазола в виде таблеток внутрь Сmах и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18 - 45 лет). Значимых различий Сmах и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18 - 45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.
Дети
Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) 2 раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении дозы 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение. У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.
Нарушение функции почек
При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек или с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) 41 - 60 мл/минуту) до тяжелой (КК < 20 мл/минуту) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности.
Нарушение функции печени
После однократного приема внутрь вориконазола в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. При многократном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), получающих вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет.
Показания
Показания для применения препарата Вориконазол Сандоз:
- инвазивный аспергиллез;
- кандидемия у пациентов без нейтропении;
- кандидоз пищевода;
- тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая Candida krusei);
- тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
- другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
- профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой, нейтропенией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), пациенты с рецидивом лейкоза);
- профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к вориконазолу или другому компоненту препарата Вориконазол Сандоз;
- одновременное применение со следующими препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, рифампицин, карбамазепин, длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), эфавиренз (в дозе 400 мг и выше 1 раз в сутки), ритонавир (в дозе 400 мг и выше 2 раза в сутки), алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), сиролимус, рифабутин, препараты зверобоя продырявленного;
- детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Препарат Вориконазол Сандоз применяют с осторожностью:
- повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;
- печеночная недостаточность тяжелой степени;
- почечная недостаточность тяжелой степени;
- потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска:
* врожденное или приобретенное увеличение интервала QT;
* кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью;
* синусовая брадикардия;
* наличие симптоматической аритмии;
* одновременный прием препаратов, увеличивающих интервал QT;
- нарушения электролитного баланса, такие как:
* гипокалиемия;
* гипомагниемия;
* гипокальциемия.
Беременность и грудное вскармливание
Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что вориконазол оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Препарат Вориконазол Сандоз не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата Вориконазол Сандоз грудное вскармливание следует прекратить.
Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.
Способ применения и дозы
Таблетки Вориконазол Сандоз принимают внутрь, за 1 час до еды или спустя 1 час после еды.
Перед началом терапии следует откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.
Взрослые пациенты
Назначение вориконазола следует начинать с внутривенного введения рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата Вориконазол Сандоз, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при пероральном приеме, достигающую 96%, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение вориконазола без коррекции дозы.
В таблице приведена подробная информация по дозированию вориконазола.
Внутривенно | Внутрь | ||
Пациенты с массой тела 40 кг и более | Пациенты с массой тела менее 40 кг | ||
Насыщающая доза - все показания (первые 24 часа) | 6 мг/кг каждые 12 часа | Не рекомендуется | Не рекомендуется |
Поддерживающая доза (после первых 24 часа) | |||
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика прорывных грибковых инфекций у лихорадящих больных | 3 - 4 мг/кг каждые 12 часов | 200 мг каждые 12 часов | 100 мг каждые 12 часов |
Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции | 4 мг/кг каждые 12 часов | 200 мг каждые 12 часов | 100 мг каждые 12 часов |
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении | 3 - 4 мг/кг каждые 12 часов | 200 мг каждые 12 часов | 100 мг каждые 12 часов |
Кандидоз пищевода | Не установлено | 200 мг каждые 12 часов | 100 мг каждые 12 часов |
Подбор дозы для приема внутрь
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 часов до 300 мг каждые 12 часов. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 часов. Если пациент не переносит вориконазол в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 часов (для пациентов с массой тела менее 40 кг - до 100 мг каждые 12 ч).
Продолжительность лечения
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования пациентов. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.
Профилактика у взрослых и детей
Профилактическое применение препарата Вориконазол Сандоз следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции трансплантат против хозяина. Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучалась. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и в случае лечения в соответствующих возрастных группах.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы препарата Вориконазол Сандоз у больных с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.
Нарушение функции печени
При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности печеночных трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы препарата Вориконазол Сандоз не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Больным с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вориконазол Сандоз, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия.
Пожилые пациенты
Коррекция дозы препарата Вориконазол Сандоз у пожилых пациентов не требуется.
Применение у детей
Препарат Вориконазол Сандоз назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки. Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приема препарата Вориконазол Сандоз следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
Режим дозирования вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет и подростков в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг
Внутривенно | Внутрь | |
Насыщающая доза (первые 24 часа) | 9 мг/кг каждые 12 часов | Не рекомендуется |
Поддерживающая доза (после первых 24 часа) | 8 мг/кг 2 раза в сутки | 9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки) |
Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
Режим дозирования вориконазола у подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела)
Вориконазол дозируется также, как для взрослых.
Коррекция дозы у детей
При неадекватном клиническом ответе пациента доза вориконазола может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, её следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
Передозировка
Известно о трех случаях передозировки вориконазола. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии продолжительностью 10 минут.
Лечение
Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки препарата Вориконазол Сандоз показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Побочное действие
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях, и 279 - с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями при приеме препарата Вориконазол Сандоз являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от норм результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата Вориконазол Сандоз от возраста, расы или пола не выявлено.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным).
Нарушения со стороны сердца: часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия; редко: аритмия по типу пируэт, полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, узловые аритмии.
Нарушения со стороны сосудов: часто: артериальная гипотензия, флебит; нечасто: тромбофлебит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто: депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто: головная боль; часто: синкопе, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто: нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто: кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто: неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит; редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто: вертиго, гипоакузия, шум в ушах.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: угнетение дыхания; часто: отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто: диспепсия, запор, хейлит; нечасто: дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто: некроз почек, протеинурия, нефрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: сыпь; часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко: псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна: кожная форма системной красной волчанки.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто: боль в спине; нечасто: артрит; частота неизвестна: периостит.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко: гипертиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: периферические отеки; часто: гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто: псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
Общие расстройства: очень часто: лихорадка; часто: озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта).
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: аллергические реакции; редко: анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто: отклонение от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто: холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.
Нарушения психики: часто: галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна: плоскоклеточный рак кожи.
Лабораторные и инструментальные данные: часто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; нечасто: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, повышение концентрации холестерина в сыворотке крови.
Побочное действие при применении у детей
Установлено, что нежелательные эффекты вориконазола у детей в возрасте от 3 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.
Особые указания и меры предосторожности
Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения препаратом Вориконазол Сандоз. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.
К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. paraprilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы
Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), что сопровождается редкими случаями мерцания / трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая терапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.
Препарат Вориконазол Сандоз следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:
- врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
- кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
- синусовая брадикардия;
- существующие аритмии с клиническими проявлениями;
- одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT.
Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.
При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышавших обычную ежедневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось удлинения интервала QT на 60 мсек. или более от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.
Гепатотоксичностъ
Частота клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.
Мониторинг функции печени
Во время лечения препаратом Вориконазол Сандоз рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в начале лечения вориконазолом, и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца лечения. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдает её дальнейшее применение.
Зрительные нарушения
При лечении вориконазолом примерно у 21% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 минут. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям. Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезала после отмены вориконазола.
Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.
По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение пелены перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.
Нежелательные явления со стороны почек
У тяжелобольных пациентов пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксическими лекарственными средствами.
Мониторинг функции почек
Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови.
Мониторинг функции поджелудочной железы
Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии препаратом Вориконазол Сандоз.
Нежелательные явления со стороны кожи
При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.
Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций, такие как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то препарат Вориконазол Сандоз следует отменить.
Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).
Длительное лечение
У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены препарата Вориконазол Сандоз. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.
Неинфекционный периостит
Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих терапию вориконазолом. Терапию препаратом Вориконазол Сандоз следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме изменения, характерные для периостита.
Применение у детей
Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы - таблетки) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 до 12 лет может быть снижена вследствие нарушения всасывания или сниженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.
Частота развития фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушками, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.
Наркотические анальгетики
Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением наркотических анальгетиков.
Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP 3A4): поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.
Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP 3A4): следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, метаболизирующихся изоферментом CYP 3A4 (гидрокодон), при одновременном применении с вориконазолом.
Фенитоин
Фенитоин - мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP 2C9. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает возможный риск.
Эфавиренз
Эфавиренз - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор изоферментов цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP 3A4. В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 часа.
Рифабутин
Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.
Ритонавир
Ритонавир - мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP 3A4. Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, когда ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
Эверолимус
Эверолимус - субстрат изофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина. Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент нет достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
Метадон
Метадон - субстрат изофермента CYP 3A4. Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена.
Флуконазол
Флуконазол - ингибитор изоферментов CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4. Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению Сmах и AUC вориконазола. Подходящий режим дозирования и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Влияние на способность управлять механизмами
Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение пелены перед глазами, нарушение или усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме препарата Вориконазол Сандоз пациенты не должны водить автомобиль по ночам.
Взаимодействие
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP 2C19, CYP 2C9 и CYP 3A4 - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены ниже, где * - взаимное воздействие; Сmах - максимальная концентрация в плазме крови; AUC - площадь под кривой концентрация-время. Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения, находится в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) интервала 80% - 125%.
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (субстраты изофермента CYP 3A4)
Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение противопоказано.
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) - мощные индукторы CYP450
Взаимодействие не изучалось, потенциально могут значительно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови. Одновременное применение противопоказано.
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы), индуктор CYP450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4
Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки*: Сmах эфавиренза ↑ 38%, AUC эфавиренза ↑ 44%, Сmах вориконазола ↓ 61%, AUC вориконазола ↓ 77%. Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки противопоказано. Одновременное применение эфавиренза в дозе 300 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки*: в сравнении с эфавирензом в дозе 600 мг 1 раз в сутки - Сmах эфавиренза ↔ AUC эфавиренза ↑ 17%. В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки - Сmах вориконазола ↑ 23%, AUC вориконазола ↓ 7%. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза возможно, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг 2 раза в день, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в день. После прекращения терапии вориконазолом начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) - субстраты изофермента CYP3A4
Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. Одновременное применение противопоказано.
Рифабутин - мощный индуктор CYP450
Рифабутин 300 мг 1 раз в сутки: Сmах вориконазола ↓ 69%, AUC вориконазола ↓ 78%, Сmах рифабутина ↑ 195%, AUC рифабутина ↑ 331%. Рифабутин 300 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки*: в сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки - Сmах вориконазола ↑ 104%, AUC вориконазола ↑ 87%. Одновременное применение противопоказано.
Рифампицин - мощный индуктор CYP450
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки: Сmах вориконазола ↓ 93%, AUC вориконазола ↓ 96%. Одновременное применение противопоказано.
Ритонавир (ингибитор ВИЧ-протеаз) - мощный индуктор изоферментов цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4
Высокие дозы ритонавира (400 мг 2 раза в сутки): Сmах и AUC ритонавира ↔, Сmах вориконазола ↓ 66%, AUC вориконазола ↓ 82%. Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано.
Низкие дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки)*: Сmах ритонавира ↓ 25%, AUC ритонавира ↓ 13%, Сmах вориконазола ↓ 24%, AUC вориконазола ↓ 39%. Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола превышает риск их совместного применения.
Зверобой продырявленный - индуктор изофермента цитохрома Р450, индуктор Р-гликопротеина
Зверобой продырявленный 300 мг 3 раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг): согласно данным независимого исследования - AUC 0-∞ вориконазола ↓ 59%. Одновременное применение противопоказано.
Эверолимус - субстрат изофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина
Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
Флуконазол - ингибитор изоферментов CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4
Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки: Сmах вориконазола ↑ 57%, AUC вориконазола ↑ 79%, изменения Сmах и AUC флуконазола не установлены. Подходящий режим дозирования и/или частота приема вориконазола и флуконазола не установлены. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Фенитоин - субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450
Фенитоин 300 мг 1 раз в сутки: Сmах вориконазола ↓ 49%, AUC вориконазола ↓ 69%. Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.
Фенитоин 300 мг 1 раз в сутки при одновременном применении вориконазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки*: Сmах фенитоина ↑ 67%, AUC фенитоина ↑ 81%. В сравнении с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки: Сmах вориконазола ↑ 34%, AUC вориконазола ↑ 39%. Одновременное применение возможно в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (или со 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг).
Антикоагулянты
Варфарин - субстрат изофермента CYP 2C9
Варфарин 30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки: максимальное увеличение протромбинового времени приблизительно в 2 раза. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол) - субстраты изоферментов CYP 2C9 и CYP 3A4
Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.
Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) - субстраты изофермента CYP3A4
In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
Иммуносупрессанты - субстраты изофермента CYP 3A4
Сиролимус (2 мг однократно): по данным независимого исследования - Сmах сиролимуса ↑ в 6,6 раз, AUC 0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии): Сmах циклоспорина ↑ 13%, AUC циклоспорина ↑ 70%. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина в 2 раза и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Наблюдалась связь между повышением концентрации циклоспорина и нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и при необходимости увеличить его дозу.
Такролимус (однократная доза 0,1 мг/кг): Сmах такролимуса ↑ 117%, AUC такролимуса ↑ 221%. При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до 1/3 начальной дозы и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Наблюдалась связь между повышением концентрации такролимуса и нефротоксичностью. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости увеличить его дозу.
Длительно действующие опиаты - субстраты изофермента CYP 3A4
Оксикодон (10 мг однократно): согласно данным независимого исследования - Сmах оксикодона ↑ в 1,7 раз, AUC 0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз. Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.
Метадон (32 - 100 мг 1 раз в сутки): Сmаx R-метадона (активный) ↑ 31%, AUC R-метадона (активный) ↑ 47%, Сmаx S-метадона ↑ 65%, AUC S-метадона ↑ 103%. Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - субстраты изофермента CYP 2C9
Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.
Ибупрофен (400 мг однократно): Сmax S-ибупрофена ↑ 20%, AUC 0-∞ S-ибупрофена ↑ 100%.
Диклофенак (50 мг однократно): Сmax диклофенака ↑ 114%, AUC 0-∞ диклофенака ↑ 78%.
Омепразол - ингибитор изофермента CYP 2C19, субстрат изоферментов CYP 2C19 и CYP 3A4
Омепразол 40 мг 1 раз в сутки:* Сmax омепразола ↑ 116%, AUC омепразола ↑ 280%, Сmax вориконазола ↑ 15%, AUC вориконазола ↑ 41%. Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в 2 раза. Вориконазол может ингибировать другие ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые являются субстратами изофермента CYP 2C19, что может приводить к повышению их концентраций в плазме крови.
Пероральные контрацептивы * - субстраты изофермента CYP 3A4, ингибиторы изофермента CYP 2C19
Норэтистерон и этинилэстрадиол (1 мг + 0,035 мг 1 раз в сутки): Сmах этинилэстрадиола ↑ 36%, AUC этинилэстрадиола ↑ 61%, Сmах норэтистерона ↑ 15%, AUC норэтистерона ↑ 53%, Сmах вориконазола ↑ 14%, AUC вориконазола ↑ 46%. Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Наркотические анальгетики короткого действия - субстраты изофермента CYP 3A4
Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP 3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, при необходимости их доза должна быть снижена.
Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг, при сопутствующем приеме налоксона): согласно данным независимого исследования - AUC 0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз.
Фентанил (5 мкг/кг однократная доза): согласно данным независимого исследования - AUC 0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза.
Статины (например, ловастатин) - субстраты изофермента CYP3A4
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP 3A4, что может приводить к рабдомиолизу. Следует оценить возможность снижения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) - субстраты изофермента CYP 2C9
Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) - субстраты изофермента CYP 3A4
Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир) - субстраты и ингибиторы изофермента CYP 3A4
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например, делавирдин, невирапин * - субстраты изофермента СYP 3A4, ингибиторы или индукторы CYP450
Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
Циметидин - неспецифически ингибирует CYP450, повышает pH желудочного сока
Циметидин 400 мг 2 раза в сутки: Сmах вориконазола ↑ 18%, AUC вориконазола ↑ 23%. Коррекция дозы не требуется.
Дигоксин - субстрат Р-гликопротеина
Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки: Сmах дигоксина ↔, AUC дигоксина ↔. Коррекция дозы не требуется.
Индинавир - ингибитор и субстрат изофермента CYP 3A4
Индинавир 800 мг 3 раза в сутки: Сmах индинавира ↔, AUC индинавира ↔, Сmах вориконазола ↔, AUC вориконазола ↔. Коррекция дозы не требуется.
Антибиотики группы макролидов
Коррекция дозы не требуется.
Эритромицин (1 г 2 раза в сутки) - ингибитор изофермента CYP 3A4: Сmах и AUC вориконазола ↔.
Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки): Сmах и AUC вориконазола ↔.
Влияние вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно.
Микофеноловая кислота - субстрат уридин-5-дифосфатглюкуронилтрансферазы
Микофеноловая кислота 1 г однократно: Сmах микофеноловой кислоты ↔. Коррекция дозы не требуется.
Преднизолон - субстрат изофермента СYP 3A4
Преднизолон 60 мг однократно: Сmах преднизолона ↑ 11%, AUC 0-∞ преднизолона ↑ 34%. Коррекция дозы не требуется.
Ранитидин - повышает pH желудочного сока
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки: Сmах и AUC вориконазола ↔. Коррекция дозы не требуется.