Зенлистик

Торговое название

Зенлистик

Латинское название

Zenlistik

Регистрационный номер

ЛП-005715

Фармакологическая группа

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы.

ATX

L01EF03 Абемациклиб

Действующее вещество (МНН)

Абемациклиб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Описание

Таблетки 50 мг: овальные таблетки светло-оранжевого цвета с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "50" на другой.
Таблетки 100 мг: овальные таблетки от белого до почти белого цвета с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "100" на другой.
Таблетки 150 мг: овальные таблетки желтого цвета с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "150" на другой.
Таблетки 200 мг: овальные таблетки светло-оранжевого цвета с гравировкой "Lilly" на одной стороне и "200" на другой.

Состав

1 таблетка 50 мг содержит:
Действующее вещество: абемациклиб - 50 мг.
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 - 49 мг, микрокристаллическая целлюлоза 101 - 14 мг, лактозы моногидрат - 14 мг, кроскармеллоза натрия - 7 мг, кремния диоксид - 2 мг, натрия стеарилфумарат - 4 мг.
Оболочка: смесь красителей бежевая 85F97280 - 4.2 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный).
1 таблетка 100 мг содержит:
Действующее вещество: абемациклиб - 100 мг.
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 - 98 мг, микрокристаллическая целлюлоза 101 - 28 мг, лактозы моногидрат - 28 мг, кроскармеллоза натрия - 14 мг, кремния диоксид - 4 мг, натрия стеарилфумарат - 8 мг.
Оболочка: смесь красителей белая 85F18422 - 11.2 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк).
1 таблетка 150 мг содержит:
Действующее вещество: абемациклиб - 150 мг.
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 - 147 мг, микрокристаллическая целлюлоза 101 - 42 мг, лактозы моногидрат - 42 мг, кроскармеллоза натрия - 21 мг, кремния диоксид - 6 мг, натрия стеарилфумарат -12 мг.
Оболочка: смесь красителей желтая 85F92473 - 12.6 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид желтый).
1 таблетка 200 мг содержит:
Действующее вещество: абемациклиб - 200 мг.
Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 - 196 мг, микрокристаллическая целлюлоза 101 - 56 мг, лактозы моногидрат - 56 мг, кроскармеллоза натрия - 28 мг, кремния диоксид - 8 мг, натрия стеарилфумарат - 16 мг.
Оболочка: смесь красителей бежевая 85F97280 - 16.8 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный).

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг.
Упаковка Эли Лилли энд Компани, США: 14 таблеток в блистер из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и алюминиевой фольги, покрытой термолаком. По 1 блистеру в обложку картонную. По 1 обложке картонной вместе с инструкцией по медицинскому применению в упаковку картонную.
Упаковка Лилли С.А., Испания или ОАО "Фармстандарт-УфаВИТА", Россия: 14 таблеток в блистер из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и алюминиевой фольги, покрытой термолаком. По 1 или 4 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

Условия хранения

Хранить в местах, недоступных для детей, при температуре не выше 30°С.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

ELI LILLY VOSTOK S.A., Швейцария

Производитель

LILLY DEL CARIBE Inc., Пуэрто-Рико
ELI LILLY and Company, США

Представительство

ЭЛИ ЛИЛЛИ ВОСТОК С.А., Швейцария

Фармакологические свойства 

Абемациклиб (активное вещество препарата Зенлистик) - противоопухолевое средство из класса ингибиторов протеинкиназ.
Абемациклиб является ингибитором циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK.4 и CDK.6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK.4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу клеток карциномы молочной железы. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.
У пациентов с раком абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день подавляет активность CDK.4 и CDK.6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед рестрикционной точкой G1. При проведении анализа зависимости экспозиция-эффективность в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 была определена доза 150 мг 2 раза в день для начальной терапии в сочетании с эндокринной, и подтверждена необходимость снижения дозы до 50 мг 2 раза в день в случае плохой переносимости. При проведении анализа зависимости экспозиция-эффективность в исследовании MONARCH 1 была определена доза 200 мг 2 раза в день для начальной монотерапии абемациклибом.
Влияние абемациклиба на длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) оценивали у 144 пациентов с распространенным раком. Никаких значимых изменений (более 20 мсек) длительности интервала QTcF не было обнаружено при среднем значении наблюдаемой максимальной равновесной концентрации абемациклиба после его применения в терапевтических дозах. При проведении анализа зависимости экспозиция-эффективность у здоровых добровольцев при приеме абемациклиба в наиболее высоких клинически значимых дозах было показано, что абемациклиб не вызывает клинически значимого увеличения интервала QTcF.

Фармакокинетика 

Всасывание
Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой времени достижения максимальной концентрации Тmах, равной 8 часов. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45%. В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции (Сmах и площади под кривой концентрация-время AUC) является пропорциональным дозе препарата. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза в день. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим отношением, составляющим 3,7 (58% CV, CV - коэффициент вариации) и 5,8 (65% CV) на основании Сmах и AUC, соответственно. Прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивал AUC абемациклиба и его активных метаболитов на 9%, а Сmах - на 26%. Эти изменения не считались клинически значимыми, поэтому препарат Зенлистик можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Абемациклиб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (среднее значение связанной фракции составляет 96 - 98%), при этом связывание не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного объема распределения составляет приблизительно 750 л (69% CV). У пациентов с распространенным раком концентрация абемациклиба и его активных метаболитов М2 и М20 в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме.
Метаболизм
Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохрома Р450 CYPЗА4 с образованием основного метаболита N-дезэтилабемациклиба (М2) и дополнительных метаболитов: гидроксиабемациклиба (М20), гидрокси-N- дезэтилабемациклиба (M18) и окисленного метаболита (M1). Активность метаболитов N-дезэтилабемациклиба (М2), гидрокси-М-дезэтилабемациклиба (M18) и гидроксиабемациклиба (М20) сходна с активностью абемациклиба.
Выведение
Среднее геометрическое значение печеночного клиренса (CL) абемациклиба составляет 21,8 л/ч (39,8% CV), средний период полувыведения из плазмы крови - 24,8 часов (52,1% CV). После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом ^14Сабемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% - почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты.
Особые группы пациентов
Возраст, пол и масса тела
Возраст, пол и масса тела не оказывали влияния на экспозицию абемациклиба в анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с раком (135 мужчин и 859 женщин в возрасте от 24 лет до 91 года и массой тела от 36 до 175 кг).
Пациенты с нарушением функции печени
Абемациклиб подвергается метаболизму в печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывало влияния на экспозицию абемациклиба. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) показатель AUC абемациклиба и несвязанного абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность увеличивался в 2,1 и 2,4 раза, соответственно. Период полувыведения абемациклиба увеличивался с 24 до 55 часов.
Пациенты с нарушением функции почек
Абемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени. Нарушение функции почек легкой или умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию абемациклиба. Нет данных о применении препарата Зенлистик у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенность
Абемациклиб вызывал гиперплазию интерстициальных (Лейдига) клеток и доброкачественные аденомы в яичках у самцов крыс, получавших абемациклиб в течение примерно двух лет при уровнях экспозиции менее или аналогичных тем, что наблюдались у пациентов, получавших абемациклиб в дозе 150 мг или 200 мг 2 раза в день. Значимость этих эффектов для человека неизвестна.
Мутагенез
Исследования генотоксичности абемациклиба и его основных активных метаболитов человека были отрицательными.
Нарушение фертильности
В исследованиях токсичности многократных доз изучали влияние абемациклиба на основные репродуктивные органы мышей, крыс и собак, на фертильность самцов крыс, а также на фертильность самок и раннее эмбриональное развитие у крыс. Несмотря на то, что не было отмечено воздействия на фертильность самцов крыс, цитотоксическое действие на половые пути самцов мышей, крыс и собак свидетельствует о том, что абемациклиб может нарушать фертильность у самцов. Не наблюдалось воздействия на половые пути самок мышей, крыс и собак. Не наблюдалось влияния на фертильность у самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.

Показания 

Показания для применения препарата Зенлистик:
Рак молочной железы на ранних стадиях
Зенлистик в комбинации с эндокринной терапией показан для адъювантного лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) рака молочной железы на ранних стадиях с поражением региональных лимфатических узлов и высоким риском развития рецидива.
У женщин в пре- или перименопаузе эндокринную терапию ингибиторами ароматазы необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона.
Распространенный или метастатический рак молочной железы
Зенлистик показан для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенного или метастатического рака молочной железы:
- в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы;
- в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии;
- в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.
У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона.

Противопоказания 

- повышенная чувствительность к абемациклибу или любому компоненту, входящему в состав препарата Зенлистик;
- почечная недостаточность тяжелой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе (эффективность и безопасность не установлены);
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст.

С осторожностью 

Препарат Зенлистик применяют с осторожностью:
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозно-галактозная мальабсорбция;
- нарушения функции печени тяжелой степени тяжести;
- одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4 ввиду риска снижения эффективности абемациклиба).

Беременность и грудное вскармливание 

Беременность
Данные доклинических исследований на животных показали, что препарат Зенлистик при применении во время беременности может оказывать вред для плода. В исследованиях репродуктивной функции у животных применение абемациклиба в период органогенеза оказывало тератогенное действие и приводило к снижению массы плода во время беременности, что было сходно с данными о воздействии на человека, основанными на AUC при применении максимально рекомендованной человеку дозы. Данные о риске, связанном с применением препарата Зенлистик у человека, отсутствуют. Следует сообщить беременной женщине о возможном риске для плода.
Период грудного вскармливания
Данные о возможности проникновения абемациклиба в грудное молоко, влиянии абемациклиба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока, отсутствуют. Поскольку у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, возможно развитие серьезных нежелательных реакций, связанных с проникновением абемациклиба в грудное молоко, следует рекомендовать кормящим женщинам прекратить грудное вскармливание на время приема препарата Зенлистик и как минимум в течение 3 недель после завершения терапии.
Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Тестирование на беременность
Данные доклинических исследований на животных показали, что применение препарата Зенлистик во время беременности может причинить вред плоду. Проведение теста на беременность рекомендуется женщинам детородного возраста до начала терапии препаратом Зенлистик.
Контрацепция у женщин
Применение препарата Зенлистик во время беременности может причинить вред плоду. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (например, двойной барьерный метод контрацепции) во время терапии препаратом Зенлистик и в течение как минимум 3 недель после приема его последней дозы.
Фертильность
На основании данных исследований на животных препарат Зенлистик может влиять на фертильность мужчин репродуктивного возраста.

Способ применения и дозы 

Рекомендуемые дозы и режим дозирования
В комбинации с эндокринной терапией рекомендуемая доза препарата Зенлистик составляет 150 мг 2 раза в день внутрь.
При проведении монотерапии рекомендуемая доза препарата Зенлистик составляет 200 мг 2 раза в день внутрь.
При раке молочной железы на ранней стадии препарат Зенлистик следует применять непрерывно на протяжении 2 лет или до возникновения рецидива заболевания или развития непереносимой токсичности.
При распространенном или метастатическом раке терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.
Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата эндокринной терапии для получения информации о рекомендуемой дозе препарата.
Препарат Зенлистик можно принимать независимо от приема пищи. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. Необходимо принимать назначенные дозы препарата Зенлистик примерно в одно и то же время каждый день.
При возникновении рвоты у пациента или при пропуске приема препарата Зенлистик необходимо принять следующую дозу в обычное время. Таблетку необходимо проглатывать целиком, не следует разжевывать, дробить или делить таблетку. Не следует принимать поврежденные таблетки, разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения.
Коррекция режима дозирования
Коррекция режима дозирования при развитии нежелательных реакций
Рекомендации по коррекции дозы при развитии нежелательных реакций представлены в таблицах. Следует отменить прием препарата Зенлистик при непереносимости дозы 50 мг 2 раза в день.
Коррекция дозы препарата Зенлистик при развитии нежелательных реакций

Коррекция дозы препарата Зенлистик при гематологической токсичности
В случае необходимости применения гемопоэтических ростовых факторов следует отменить терапию препаратом Зенлистик как минимум на 48 часов после последнего введения гемопоэтических ростовых факторов до восстановления показателя до ≤ 2 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня, если доза еще не была снижена ввиду токсичности, потребовавшей применение гемопоэтических ростовых факторов. Применение гемопоэтических ростовых факторов следует проводить согласно существующим стандартам лечения.
Необходимо контролировать показатели общего анализа крови перед началом терапии Зенлистик, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, ежемесячно в течение следующих 2 месяцев и затем в соответствии с клиническими показаниями.
СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) - Общая терминология критериев нежелательных реакций.

Коррекция дозы препарата Зенлистик при диарее
При первых признаках жидкого стула следует начать прием противодиарейных препаратов.

Коррекция дозы препарата Зенлистик при гепатотоксичности
Необходимо контролировать уровень АЛТ, ACT и общего билирубина перед началом терапии Зенлистик, каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, ежемесячно в течение следующих 2 месяцев и затем в соответствии с клиническими показаниями.
ACT - аспартатаминотрансфераза, АЛТ - аланинаминотрансфераза, ВГН - верхняя граница нормы.

Коррекция дозы препарата Зенлистик при интерстициальной легочной болезни/пневмоните

Коррекция дозы препарата Зенлистик при явлениях венозной тромбоэмболии

Коррекция дозы препарата Зенлистик при других проявлениях токсичности
Кроме диареи, гематологической токсичности, гепатотоксичности, интерстициальной легочной болезни/пневмонита и явлений венозной тромбоэмболии.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата эндокринной терапии для получения информации о коррекции дозы и другой информации по безопасности.
Коррекция дозы препарата Зенлистик при применении с ингибиторами изофермента CYP3A Следует избегать одновременного применения препарата Зенлистик и сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, вориконазола). Если одновременного применения препарата Зенлистик и сильного ингибитора изофермента CYP3A нельзя избежать, то у пациентов, которым показана начальная доза 200 мг 2 раза в день или 150 мг 2 раза в день, необходимо снизить дозу препарата Зенлистик до 100 мг 2 раза в день, или, в случае одновременного применения с кетоконазолом, до 50 мг 2 раза в день. Если доза была снижена до 100 мг ввиду нежелательных реакций, необходимо дополнительно снизить дозу до 50 мг 2 раза в день.
Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. При отмене сильного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Зенлистик следует увеличить (спустя по меньшей мере 3-5-кратный период полувыведения сильного ингибитора) до дозы, которую принимал пациент до начала применения сильного ингибитора изофермента CYP3A.
Следует с осторожностью применять препарат Зенлистик одновременно со слабыми (например, ранитидином) или умеренными (например, ципрофлоксацином) ингибиторами изофермента CYP3A.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) необходимо снижать частоту приема препарата Зенлистик до 1 раза в день. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата эндокринной терапии для получения информации о коррекции дозы этих препаратов у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.
Пациенты с почечной недостаточностью
Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 - 89 мл/мин). Фармакокинетика абемациклиба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, не изучалась.
Дети и подростки до 18 лет
Безопасность и эффективность Зенлистик при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста пациента.

Передозировка 

Антидоты для абемациклиба не известны. В случае передозировки препарата Зенлистик следует проводить общую симптоматическую терапию.

Побочное действие 

В комбинации с эндокринной терапией
Наиболее распространенными нежелательными реакциями абемациклиба являются диарея, инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота, алопеция и снижение аппетита. Среди наиболее частых нежелательных реакций было отмечено менее 5% явлений ≥ 3 степени тяжести, за исключением нейтропении, лейкопении и диареи.
Нежелательные реакции абемациклиба приведены в соответствии с классами систем органов и частотой, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до ˂ 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до ˂ 1/1000), очень редко (˂ 1/10000), с неизвестной частотой (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени тяжести.
Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований 3 фазы при применении препарата Зенлистик в комбинации с эндокринной терапией (анастрозолом, летрозолом, эксеместаном, тамоксифеном или фулвестрантом):
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции¹.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, снижение числа лимфоцитов²; нечасто: фебрильная нейтропения³.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль⁴, дисгевзия⁵, головокружение⁵.
Со стороны органа зрения: часто: повышенное слезотечение.
Со стороны сосудов: часто: венозная тромбоэмболия⁶.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: интерстициальная легочная болезнь/пневмонит⁷.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, рвота, тошнота, стоматит⁴; часто: диспепсия⁴.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: алопеция⁵, зуд⁵, сыпь⁵; часто: поражение ногтей⁴, сухость кожи³.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: мышечная слабость³.
Общие расстройства: очень часто: пирексия³, утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: повышение показателя АЛТ⁵, повышение показателя ACT⁵.
1 - Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов "Инфекционные и паразитарные заболевания".
2 - Сообщалось часто в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 и очень часто - в исследовании MONARCHE.
3 - Наблюдаемые нежелательные реакции только в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3.
4 - Наблюдаемые нежелательные реакции только в исследовании MONARCHE.
5 - Сообщалось часто в исследовании MONARCHE и очень часто - в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3.
6 - Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и вен малого таза.
7 - При раке молочной железы на ранних стадиях интерстициальная легочная болезнь /пневмонит включают все зарегистрированные предпочтительные термины, применяемые к интерстициальной легочной болезни в Стандартизованном запросе MedDRA. При метастатическом раке молочной железы предпочтительные термины включают интерстициальную легочную болезнь, пневмонит, организующуюся пневмонию, фиброз легких и облитерирующий бронхиолит.
Нейтропения
В ходе исследований часто сообщалось о случаях развития нейтропении. В исследовании MONARCHE сообщалось о случаях развития нейтропении у 45,8% пациентов. У 19,1% пациентов, получавших препарат Зенлистик в комбинации с эндокринной терапией, наблюдалось развитие нейтропении 3 или 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла 30 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении - 16 дней.
Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,3% пациентов. Ни у одного пациента не наблюдалось нейтропенического сепсиса. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 сообщалось о случаях развития нейтропении у 45,1% пациентов. У 28,2% пациентов, получавших препарат Зенлистик в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, наблюдалось развитие нейтропении 3 и 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла от 29 до 33 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении - от 11 до 15 дней. Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,9% пациентов. Нейтропенический сепсис наблюдался у <1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы.
Диарея была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией. Частота развития диареи была выше в течение первого месяца терапии препаратом Зенлистик, после чего снижалась. В исследовании MONARCHE медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла 8 дней, а медиана продолжительности диареи - 7 дней (для диареи 2 степени тяжести) и 5 дней (для диареи 3 степени тяжести). В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла примерно от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи - от 9 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Купирование диареи достигалось с помощью сопутствующей терапии такими лекарственными препаратами, как лоперамид, и/или посредством коррекции дозы.
Повышение показателя аминотрансфераз
В исследовании MONARCHE часто сообщалось о случаях повышения показателей АЛТ и ACT (12,3% и 11,8%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик в комбинации с эндокринной терапией, при этом повышение показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 2,6% и 1,6% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 118 дней, медиана времени до его разрешения - 14,5 дней. У пациентов с повышением показателя ACT 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 90,5 дней, медиана времени до его разрешения - 11 дней. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 часто сообщалось о случаях повышения показателя АЛТ и ACT (15,1% и 14,2%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом повышение показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 6,1% и 4,2% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 57 дней до 61 дня, медиана времени до его разрешения - 14 дней. У пациентов с повышением показателя ACT 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 71 дня до 185 дней, медиана времени до его разрешения - от 13 до 15 дней. При повышении показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы.
Повышение концентрации креатинина
Было показано, что при применении препарата Зенлистик происходит повышение концентрации креатинина. В исследовании MONARCHE было показано, что у 99,3% пациентов повышалась концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 0.5% пациентов. Среди пациентов, получавших только эндокринную терапию, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 91,0% пациентов. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 было показано, что у 98,3% пациентов при применении препарата Зенлистик повышается концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 1,9% пациентов. Среди пациентов, получавших только монотерапию ингибитором ароматазы или фулвестрантом, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 78,4% пациентов. Было показано, что абемациклиб повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови ввиду ингибирования переносчиков тубулярной секреции почек без влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по клиренсу йогексола. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке отмечалось в течение первого месяца применения препарата Зенлистик, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения и не сопровождалось изменениями в маркерах функции почек, таких как азот мочевины крови, цистатин С или СКФ, рассчитанная на основании уровня цистатина С.
В качестве монотерапии
Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3 или 4 степени тяжести, о которых сообщалось в ходе клинического исследования с частотой ≥ 5%, были диарея, нейтропения, утомляемость и лейкопения.
Случаи летального исхода из-за нежелательных реакций, произошедшие во время лечения или во время 30-дневного периода последующего наблюдения, были зарегистрированы у 2% пациентов. Причиной смерти этих пациентов была инфекция (2 пациента) или пневмонит (1 пациент).
Десять пациентов (8%) прекратили лечение исследуемым препаратом из-за нежелательных реакций (по 1 пациенту по поводу каждой нежелательной реакции), таких как боль в животе, тромбоз артерий, повышение уровня ACT, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, хроническое заболевание почек, диарея, увеличение интервала QT на ЭКГ, утомляемость, перелом бедра и снижение числа лимфоцитов.
Пропуск приема препарата Зенлистик по причине нежелательной реакции наблюдался у 58% пациентов. Наиболее частыми (≥ 5%) нежелательными реакциями, повлекшими пропуск приема препарата, были диарея (24%), нейтропения (16%), утомляемость (10%), рвота (6%) и тошнота (5%).
У 49% пациентов снизили дозу препарата из-за нежелательной реакции. Наиболее частыми нежелательными реакциями, влекущими снижение дозы, были диарея (20%), нейтропения (11%) и утомляемость (9%).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями, о которых сообщалось в ходе клинического исследования с частотой ≥ 20%, были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в исследовании MONARCH 1 с частотой ≥ 10% были:
- нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит;
- инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции;
- общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость, астения, пирексия;
- нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, снижение числа лимфоцитов, тромбоцитопения, лейкопения;
- нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, обезвоживание;
- нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель;
- нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия;
- нарушения со стороны нервной системы: головная боль, дисгевзия, головокружение;
- нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция;
- лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, повышение показателя АЛТ, повышение показателя ACT.
Описание отдельных нежелательных реакций
Повышение концентрации креатинина
Было показано, что при применении абемациклиба повышается концентрация креатинина в сыворотке крови, что связано с ингибированием переносчиков тубулярной секреции почек без нарушения гломерулярной функции. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке (среднее увеличение на 0,2 - 0,3 мг/дл) отмечалось в течение первого 28-дневного цикла применения препарата Зенлистик, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения. Для определения нарушения функции почек могут использоваться альтернативные маркеры, такие как азот мочевины крови, цистатин С или рассчитанная СКФ, которые не основаны на креатинине.
Пострегистрационный опыт применения
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная легочная болезнь/пневмонит (с частотой 1% - 10%).

Особые указания и меры предосторожности 

Нейтропения
Сообщалось о случаях развития нейтропении у пациентов, получавших препарат Зенлистик. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы. Сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса с летальным исходом у менее 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. Пациентам следует незамедлительно сообщать обо всех случаях лихорадки лечащему врачу.
Инфекции и паразитарные заболевания
Частота сообщений о развитии инфекций у пациентов, получавших препарат Зенлистик в комбинации с эндокринной терапией, была выше по сравнению с группой, получавшей эндокринную терапию. Сообщалось о случаях развития инфекции легких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Сообщалось о случаях летального исхода у менее 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. Необходимо следить за признаками и симптомами развития инфекции и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.
Венозная тромбоэмболия
Явления венозной тромбоэмболии наблюдались у пациентов, получавших препарат Зенлистик в комбинации с эндокринной терапией. Необходимо следить за признаками и симптомами развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения. В зависимости от степени тяжести явлений венозной тромбоэмболии может потребоваться коррекция дозы препарата Зенлистик.
Повышение показателя аминотрансфераз
Сообщалось о случаях повышения показателя АЛТ и ACT у пациентов, получавших препарат Зенлистик. В зависимости от степени повышения показателя АЛТ или ACT может потребоваться коррекция дозы.
Диарея
Диарея является самой распространенной нежелательной реакцией. В ходе исследований медиана времени до развития первого эпизода диареи составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи - от 6 до 11 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 5 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Эпизоды диареи могут быть связаны с дегидратацией. При первых признаках жидкого стула следует начать прием противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, увеличить потребление жидкости и сообщить о проблеме лечащему врачу. При развитии диареи >2 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы.
Интерстициальная легочная болезнь / пневмонит
Сообщалось о случаях развития интерстициальной легочной болезни/пневмонита у пациентов, получавших препарат Зенлистик. Необходимо следить за симптомами интерстициальной легочной болезни/пневмонита со стороны легких и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения. В зависимости от степени тяжести интерстициальной легочной болезни/пневмонита может потребоваться коррекция дозы. При развитии интерстициальной легочной болезни/пневмонита 3 или 4 степени терапию следует отменить.
Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4
Следует избегать одновременного приема индукторов изофермента CYP3A4 по причине риска снижения эффективности абемациклиба.
Висцеральный криз
Данные об эффективности и безопасности препарата Зенлистик у пациентов, имеющих висцеральный криз, отсутствуют.
Лактоза
Не следует принимать данный препарат пациентам, имеющим редкие наследственные состояния непереносимости галактозы, абсолютного дефицита лактазы или глюкозно-галактозной мальабсорции.
Натрий
Каждая таблетка препарата Зенлистик содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е. практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять механизмами 

Исследования по влиянию препарата Зенлистик на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, у которых при приеме препарата Зенлистик возникают нежелательные явления со стороны нервной системы, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Взаимодействие 

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику Зенлистик
Абемациклиб подвергается метаболизму преимущественно с помощью изофермента CYP3A4.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и препарата Зенлистик отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента СYP3А4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3,4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2,5 раза.
Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и препарата Зенлистик. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу препарата Зенлистик и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир и ритонавир, позаконазол и вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.
Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.
Индукторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и препарата Зенлистик приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95% и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови на 77% на основании показателя AUC 0-. Следует избегать одновременного применения препарата Зенлистик с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, следующими: карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.
Влияние Зенлистик на фармакокинетику других лекарственных препаратов Лекарственные препараты, являющиеся субстратами переносчиков
Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики ОСТ2 (переносчик органических катионов 2), МАТЕ1 и МАТЕ2-К (белков множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом ОСТ2, МАТЕ1 и 2) его одновременный прием с абемациклибом в дозе 400 мг приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37%) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.
У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата Р-гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9% на основании показателя AUC 0- и на 35% на основании показателя Сmax. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании in vitro P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в присутствии абемациклиба, возможны взаимодействия in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы не было выявлено клинически значимого влияния препарата Зенлистик на фармакокинетику анастрозола, фулвестранта, эксеместана, летрозола или тамоксифена.
На данный момент неизвестно, способен ли препарат Зенлистик снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия.