Побочное действие

Маравирок (активное вещество препарата Целзентри) был изучен в клинических иследованиях III фазы, с участием 1374 ВИЧ-1 положительных пациентов. Это включало 426 пациентов с предшествующим опытом лечения и 360 пациентов без опыта лечения, которые получали 300 мг 2 раза в сутки, а также 400 пациентов с предшествующим опытом лечения и 174 пациентов без опыта лечения, которые получали маравирок 300 мг 1 раз в сутки. Профиль безопасности маравирока определялся на основании данных 786 ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших маравирок 300 мг два раза в сутки. Оценка нежелательных явлений, связанных с терапией, у взрослых пациентов, инфицированных CCR5-тропным ВИЧ-1 была проведена на основании объединенных данных двух исследований III фазы, среди ранее получавших лечение (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и одного исследования, проведенного у не получавших лечение ранее (MERIT).
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000, включая отдельные случаи), неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным). Приведенные ниже нежелательные явления и лабораторные показатели не классифицированы в зависимости от длительности воздействия препарата.
Пациенты, ранее получавшие лечение
Представлены все данные, полученные в ходе исследований MOTIVATE 1 и 2.
Данные о нежелательных явлениях, всех степеней тяжести у пациентов с предшествующим опытом лечения и получавших маравирок в дозе 300 мг 2 раза в сутки в сочетании с оптимизированной базисной терапией (ОБТ), возникшие.с частотой > 1 и большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо в сочетании только с ОБТ (объединенные данные MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2):
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: пневмония, кандидоз пищевода.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко: рак желчного протока, диффузная В-крупноклеточная лимфома, болезнь Ходжкина, метастазы в кости, метастазы в печени, метастазы в брюшине, рак носоглотки, рак пищевода.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: анемия; редко: панцитопения, гранулоцитопения.
Нарушения со стороны обмена веществ: часто: снижение массы тела, анорексия.
Нарушения психики: часто: депрессия, бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто: периферическая нейропатия, головокружение, парестезия, дисгевзия, сонливость; нечасто: эпилептический припадок, эпилепсия.
Нарушения со стороны сердца: редко: стенокардия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боли в области живота, вздутие живота, запор, диспепсия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ); нечасто: гипербилирубинемия; редко: токсический гепатит, печеночная недостаточность, цирроз печени, увеличение щелочной фосфатазы крови; очень редко: печеночная недостаточность с аллергическими проявлениями.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: сыпь, алопеция; редко: синдром Стивенса-Джонсона; неизвестно: токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, повышение активности креатинфосфокиназы в крови; редко: мышечная атрофия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: почечная недостаточность, протеинурия.
Общие расстройства: часто: астения, усталость.
Отклонения лабораторных показателей у пациентов, ранее получавших лечение:
Клинически значимые отклонения лабораторных показателей степеней 3 и 4 (критерии группы специалистов по клиническим исследованиям СПИДа), выявленные у пациентов, ранее получавших лечение, с частотой > 1%.

¹ - % на основании общего количества пациентов для каждого лабораторного показателя.
ВГН - верхняя граница нормы.
ОБТ - оптимизированная базисная терапия.
Данные исследований MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 были раскрыты после визита 48-ой недели последнего включенного пациента, и подходящие пациенты могли перейти в открытую фазу с приемом маравирока два раза в сутки, продолжающуюся до 96-ой недели. Последующая фаза наблюдения, продолжительностью 5 лет, была закончена, чтобы оценить уровень соотношения длительной безопасностии выбранных конечных точек (LTS / SE), включая летальный исход, СПИД-индикаторные состояния, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда, ишемию сердца, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные инфекционные события, связанные с терапией маравироком. Уровень данных выбранных конечных точек был сопоставим с данными 96- ой недели.
Пациенты, ранее не получавшие лечение
Нежелательные явления умеренной или более тяжелой степени у пациентов, ранее не получавших лечение, с частотой > 1%:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: анемия.
Нарушения со стороны обмена веществ: часто: анорексия.
Нарушения психики: часто: депрессия, необычные сновидения, бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение, головная боль, сонливость.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: боли в области живота, запор, диспепсия, метеоризм, тошнота, диарея, рвота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение активности АЛТ, ACT.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: боль в области шеи.
Общие расстройства: часто: усталость, астения.
Клинически значимые отклонения лабораторных показателей Степени 3 или 4 (критерии группы специалистов по клиническим исследованиям СПИДа), выявленные у пациентов, ранее не получавших лечение, с частотой > 1 % (MERIT): ¹ - % на основании общего количества пациентов для каждого лабораторного показателя.
ВГН - верхняя граница нормы.
Другие клинически значимые нежелательные явления умеренной или более тяжелой степени, возникающие у менее чем 1% взрослых пациентов, принимавших маравирок в ходе исследований, включали синдром Стивенса-Джонсона.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в момент начала применения комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ), возможно развитие воспалительной реакции на асимптоматические или остаточные условно-патогенные инфекции. Результаты безопасности на неделе 240 соответствовали результатам, отмечаемым на неделе 96.
Данные пострегистрационного наблюдения действием в отношении какого-либо из основных изоферментов цитохрома Р450 в клинически значимых концентрациях (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), или на соотношение 6-бета-3-гидроксикортизол + кортизол в моче, предполагая отсутствие угнетения или индукции изофермента CYP3A4 in vivo. При более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6. На основании данных, полученных in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих препаратов низка. При применении маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A, его почечный клиренс составляет примерно 23%. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, есть вероятность конкуренции за выведение с другими активными веществами, которые выводятся почками.
Однако сопутствующее применение маравирока с тенофовиром (субстрат, выводимый почками) и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм, ингибитор почечного катионного транспорта) не оказывает влияния на фармакокинетику маравирока.
Кроме того, совместное применение маравирока с ламивудином + зидовудином не показало влияния маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс). Маравирок ингибирует in vitro Р-гликопротеин (ЕС50 составляет 183 мкмоль/л). Однако маравирок не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дигоксина in vivo, позволяя предположить, что маравирок не является ни ингибитором, ни индуктором активности Р-гликопротеина.