Взаимодействие

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила
Метаболизм силденафила, в основном, происходит под действием изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила.
При популяционном фармакокинетическом анализе результатов клинического исследования было выявлено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин). При этом увеличения частоты нежелательных явлений у этих пациентов отмечено не было. Пациентам, принимающим ингибиторы изофермента CYP3A4, лечение силденафилом рекомендуется начинать с дозы 25 мг.
Одновременное применение силденафила (100 мг однократно в сутки) с ингибитором ВИЧ-протеазы - ритонавиром (500 мг два раза в день) (мощным ингибитором цитохрома Р450) увеличивает Сmах и AUC силденафила в плазме крови на 300% (т. е. в 4 раза) и 1000% (т. е. в 11 раз), соответственно. Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляла примерно 200 нг/мл (при приеме только силденафила - 5 нг/мл). Учитывая результаты фармакокинетического исследования, одновременное применение препарата Визарсин Ку-Таб с ритонавиром противопоказано.
Одновременное применение ингибитора ВИЧ-протеазы - саквинавира (ингибитор изофермента CYP3A4) в равновесном состоянии (1200 мг три раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно в сутки) увеличивает Сmах и AUC силденафила на 140% и 210%, соответственно. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира.
Вероятно, более мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол и итраконазол) оказывают более выраженное действие на фармакокинетику силденафила.
При одновременном применении силденафила (100 мг однократно) с эритромицином (специфический ингибитор изофермента CYP3A4) в равновесном состоянии (500 мг два раза в сутки в течение 5 дней) AUC силденафила увеличивается на 182%.
У здоровых добровольцев азитромицин (500 мг в сутки в течение 3 дней) не вызывает изменений фармакокинетических показателей (AUC, Сmах, Тmах, скорость выведения или Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Циметидин 800 мг (неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4) у здоровых добровольцев увеличивает концентрацию силденафила (50 мг) в плазме крови на 56%.
Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор изофермента CYP3A4 в стенке кишки, может незначительно увеличить концентрацию силденафила в плазме крови.
Однократное применение антацида (магния гидроксид и алюминия гидроксид) не изменяет биодоступность силденафила.
Хотя взаимодействие с перечисленными ниже препаратами специально не изучалось, популяционный фармакокинетический анализ не выявил изменений фармакокинетики силденафила при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP2C9 (такими как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторами изофермента CYP2D6 (такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты), тиазидами и тиазидоподобными диуретиками, петлевыми и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами кальция, бета-адреноблокаторами или индукторами изофермента CYP450 (такими как рифампицин и барбитураты).
Никорандил - представляет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата. В связи с наличием нитрата в составе препарата возможно серьезное взаимодействие с силденафилом.
Влияние силденафила на фармакокинетику других препаратов
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4 (IC 50 > 150 мкмоль). Сmах силденафила после приема рекомендуемых доз составляет примерно 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил влияет на клиренс субстратов этих изоферментов.
Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол.
Силденафил оказывает действие на систему NO/цГМФ, поэтому он усиливает гипотензивное действие нитратов. Одновременное применение с донаторами NО (такими как амилнитрит) или нитратами в любых формах противопоказано.
У некоторых пациентов одновременное применение силденафила с альфа-адреноблокаторами может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии. Артериальная гипотензия чаще всего развивается в течение 4 часов после приема силденафила. В клинических исследованиях изучали применение силденафила (25 мг, 50 мг или 100 мг) на фоне приема альфа-адреноблокатора - доксазозина в дозах 4 мг или 8 мг у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и стабильной гемодинамикой. Выявлено дополнительное снижение артериального давления (АД) в горизонтальном положении пациента, в среднем, на 7/7, 9/5 и 8/4 мм рт. ст., соответственно, и в вертикальном положении - в среднем, на 6/6, 11/4 и 4/5 мм рт. ст. У пациентов со стабильной гемодинамикой на фоне приема доксазозина при добавлении к терапии силденафила отмечены редкие случаи развития симптоматической ортостатической гипотензии, клинически проявляющейся головокружением, но без развития обморочных состояний.
Взаимодействия силденафила (50 мг) с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются под действием изофермента CYP2C9, не выявлено.
Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного удлинения времени кровотечения при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Силденафил (50 мг) не потенцирует гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев (Сmах этанола в сыворотке крови составила, в среднем, 80 мг/дл).
Нежелательные эффекты гипотензивных препаратов, в том числе диуретиков, бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, вазодилататоров, гипотензивных препаратов центрального действия, блокаторов адренергических нейронов, блокаторов медленных кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторов, не отличались у пациентов, применявших силденафил или плацебо.
В исследовании по изучению лекарственного взаимодействия одновременного применения силденафила (100 мг) с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией отмечено дополнительное снижение в горизонтальном положении систолического АД на 8 мм рт. ст. и диастолического АД - на 7 мм рт. ст. Дополнительное снижение АД сопоставимо с таковым при приеме только силденафила у здоровых добровольцев.
Силденафил (100 мг) в равновесном состоянии не влиял на фармакокинетические показатели ингибиторов ВИЧ-протеазы: саквинавира и ритонавира, которые являются субстратами изофермента CYP3A4.