Фармакокинетика

Средние значения площади под кривой концентрация-время (AUC) и максимальные плазменные концентрации (Сmах) для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг.
Всасывание
Сmах розувастатина достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%. После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Сmах достигается в течение 1 - 2 часов для эзетимиба-глюкуронида и через 4 - 12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.
Распределение
Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза холестерина (ХС) и клиренса холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88 - 92% соответственно.
Метаболизм
Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), так как является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не значимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Метаболизм эзетимиба происходит, главным образом, в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция 1 фазы). Концентрации эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10 - 20% и 80 - 90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т1/2) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. Т1/2 составляет приблизительно 19 часов, не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен специфический мембранный полипептид - переносчик ОАТР-С, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации. После приема внутрь 20 мг 14С-меченного эзетимиба, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78% принятых радиоактивных соединений было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Линейность
Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.
Печеночная недостаточность
У пациентов с оценкой в 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения Т1/2 розувастатина; у пациентов с оценкой в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение Т1/2 розувастатина в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует. После однократного приема эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы эзетимиба не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести плазменные концентрации розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ≤ 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, a N-дисметилрозувастатина - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев. После однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; КК ≤ 30 мл/мин/1,73 м^2 площади поверхности тела) средняя AUC для суммарного эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми пациентами (n = 9). Этот результат нельзя расценивать как клинически значимый. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы эзетимиба не требуется. Дополнительный пациент в этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12-кратное увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.
Возраст и пол
Клинически значимого воздействия возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых пациентов не отмечалось. Плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), чем у молодых пациентов (18 - 45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы эзетимиба проводить не требуется. Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому коррекция дозы не требуется.
Этнические группы
AUC и Сmах розувастатина у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев среднее значение AUC и Сmах розувастатина увеличено приблизительно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной и негроидной рас.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1В1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение AUC розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 С.521ТТ и ABCG2 С.421СС. В настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.