Меропенем

Торговое название

Меропенем

Латинское название

Meronenem

Регистрационный номер

ЛП-000189

Фармакологическая группа

Антибиотик-карбапенем.

ATX

J.01.D.H.02 Меропенем
J.01.D.H Карбапенемы

Действующее вещество (МНН)

Меропенем

Лекарственная форма

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения.

Описание

Порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Состав

1 флакон содержит:
Активное вещество: меропенема тригидрат (в пересчете на меропенем) - 0.5 г или 1 г.
Вспомогательное вещество: натрия карбонат - 0.104 г / 0.208 г.

Форма выпуска и упаковка

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 0.5 г и 1 г.
Во флаконах стеклянных вместимостью 10 мл, 20 мл, 30 мл.
1 флакон с инструкцией по применению в пачке из картона.
10 флаконов с инструкцией по применению в коробке из картона.
Для стационаров:
- 50 флаконов с равным количеством инструкций по применению в коробке из картона;
- от 1 до 50 флаконов с равным количеством инструкций по применению в коробке из картона.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.

Владелец РУ

КРАСФАРМА, ОАО, Россия

Производитель

КРАСФАРМА, ОАО, Россия

Фармакологические свойства 

Меропенем - антибактериальное средство, антибиотик-карбапенем для парентерального введения. Оказывает бактерицидное действие за счет подавления синтеза клеточной стенки бактерий.
Меропенем практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1). Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ).
Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано. что меропенем обладает постантибиотическим эффектом. Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемые для соответствующих возбудителей.

В следующей таблице приведены принятые в Европейском Союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении бактериальных патогенных микроорганизмов в клинических условиях.

Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.
Эффективность препарата в отношении патогенных микроорганизмов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии:
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis⁶, Staphylococcus aureus⁷ (метициллин-чувствительный), род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae группы В, группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы A.
Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringes, Peptoniphilus asaccharolyticus, род Peptostreptococcus (включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Патогенные микроорганизмы, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium⁶.
Грамотрицательные аэробы: род Acinetobacter, Burkholderia cepacica, Pseudomonas aeruginosa.
Патогенные микроорганизмы с природной резистентностью:
Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.
Другие возбудители: Chlamidophila pneumoniae, Chlamidophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
1 - порог чувствительности для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите - 0,25 мг/л.
2 - штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводят повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него.
3 - значения, используемые только при менингите.
4 - для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенных микроорганизмов.
5 - тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.
6 - возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.
7 - все метициллин-резистентные стафилококки, резистентные к меропенему.

Фармакокинетика 

После внутривенной (в/в) 30-минутной инфузии меропенема в дозах 0,5 г и 1 г максимальные сывороточные концентрации (Сmах) достигаются к концу введения и составляют 23 мкг/мл и 49 мкг/мл, соответственно. Абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для Сmах и площади под кривой концентрация-время (AUC) нет. При увеличении дозы с 0,25 г до 2 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 минут 0,5 г и 1 г Сmах составляют 52 мкг/мл и 112 мкг/мл, соответственно. Уже через 6 часов после внутривенного введения 0,5 г концентрация мероненема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже. Связывание с белками плазмы примерно 2%. Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов (в т.ч. меропенема) может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30-минутной инфузии здоровым добровольцам двух доз 0,5 г и 2 г каждые 8 часов значение %Т > МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает минимальную ингибирующую концентрацию для чувствительных микроорганизмов (МИК), и интервалом дозирования; за МИК принято значение, равное 4 мкг/мл) составило, соответственно, 30% и 58%. При введении тех же доз методом 5-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т > МИК увеличился до 43% и 73%, соответственно для 0,5 г и 2 г. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения 1 г меропенема в течение 10 минут превышала МИК = 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования, по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии той же дозы препарата. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства чувствительных бактерий. При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час. Около 70% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения 0,5 г препарата. При режимах введения 0,5 г каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени не наблюдалось. Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), поэтому необходима коррекция дозы и интервала между введениями. Меропенем выводится при гемодиализе.
Печеночная недостаточность
Заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.
Дети
Исследования показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5 - 2,3 часа, в диапазоне доз 10 - 40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.
Пожилой возраст
У пожилых лиц снижение клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением КК.

Показания 

Препарат Меропенем применяется для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:
- пневмонии, включая госпитальные пневмонии;
- инфекции мочевыделительной системы;
- инфекции брюшной полости;
- инфекции кожи и мягких тканей;
- инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
- бактериальный менингит;
- септицемия;
- эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.
Эффективность препарата Меропенем доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с друзами антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Противопоказания 

- гиперчувствительность к меропенему и/или другим препаратам из группы карбапенемов в анамнезе;
- выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (в т.ч. к пенициллинам и цефалоспоринам);
- детский возраст до 3 месяцев.

С осторожностью 

Препарат Меропенем применяют с осторожностью:
- одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами;
- воспалительные заболевания толстой кишки в анамнезе (особенно язвенный колит, псевдомембранозный колит).

Беременность и грудное вскармливание 

Применение препарата Меропенем при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Меропенем в незначительных количествах проникает в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы 

Меропенем применяют внутривенно (в/в) болюсно или иифузионно.
Дозы и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа, тяжести инфекции и состояния пациента.
Взрослые
Для лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций (в т.ч. эндометрит), инфекций кожи и мягких тканей: по 0,5 г внутривенно каждые 8 часов.
Для лечения госпитальной пневмонии, перитонита, при подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами фебрильной нейтропении, а также септицемии: по 1 г внутривенно каждые 8 часов.
Для лечения менингита: рекомендуемая доза - по 2 г внутривенно инфузионно каждые 8 часов. Безопасность болюсной инъекции дозы 2 г недостаточно изучена.
Коррекция дозы меропенема не требуется у больных с печеночной недостаточностью, пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина (КК) более 50 мл/мин.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин и менее доза должна быть уменьшена следующим образом:

Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа с целью восстановления эффективной концентрации меропепема в плазме крови. В настоящее время нет данных об опыте применения меропенема у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.
Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет
Рекомендуемая доза для внутривенного введения 10 - 20 мг/кг каждые 8 часов, в зависимости от типа, тяжести инфекции, чувствительности выделенного микроорганизма и состояния пациента.
Детям с массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых.
При менингите рекомендуемая разовая доза составляет 40 мг/кг, которую вводят путем внутривенной инфузии каждые 8 часов. Безопасность применения дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
Опыт применения меропенема у детей с нарушениями функции почек и печени отсутствует.
Способ приготовления и введения раствора
Для приготовления раствора для внутривенной болюсной инъекции 0,5 г препарата Меропенем растворяют в 10 мл, 1 г - в 20 мл воды для инъекций (концентрация меропенема в полученном растворе должна составлять 50 мг/мл). Вводят внутривенно медленно в течение 3 - 5 минут; возможно введение через специальный узел или порт для инъекций системы для в/в инфузий, если пациент получает совместимые с меропенемом жидкости парентерально. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 часов при температуре до 25 °С и в течение 16 часов при хранении в холодильнике (2 - 8 °С).
Для приготовления раствора для внутривенной инфузии 0,5 г или 1 г препарата растворяют в 10 мл воды для инъекций. Полученный раствор переносят во флакон с совместимой инфузионной средой: 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы (концентрация меропенема в полученном растворе должна составлять от 1 до 20 мг/мл). Вводят через систему для в/в инфузий в течение не менее 30 минут. Раствор препарата, приготовленный с использованием 0,9% раствора натрия хлорида сохраняет стабильность в течение 3 часов при температуре до 25 °С и в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2 - 8 °С). Раствор, приготовленный с использованием 5% раствора декстрозы, должен быть использован немедленно.
Возможность применения меропенема в режиме продленной (до 3 часов) инфузии базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах. К настоящему времени данные о клинической эффективности и безопасности режима продленной инфузии ограничены.
Раствор препарата Меропенем не должен подвергаться замораживанию.

Передозировка 

Во время лечения возможна случайная передозировка меропенема, особенно у пациентов с нарушениями функции почек.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. У пациентов с нарушениями функции почек гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.

Побочное действие 

Для оценки частоты встречаемости побочных реакций используют следующие критерии: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (от < 1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в сыворотке крови; нечасто: запор, холестатический гепатит; очень редко: псевдомембранозный колит.
Со стороны системы кроветворения: часто: тромбоцитоз; нечасто: эозинофилия, тромбоцитопения; редко: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз; очень редко: гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы: нечасто: головная боль, парестезия, обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница; редко: судороги.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто: сыпь, крапивница, кожный зуд; очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны иммунной системы: очень редко: ангионевротический отек, проявления анафилаксии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто: сердечная недостаточность, остановка сердца, тахикардия, брадикардия, инфаркт миокарда, снижение или повышение артериального давления, тромбоэмболия ветвей легочной артерии.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто: повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.
Со стороны легких и органов средостения: нечасто: диспноэ.
Прочие: часто: воспаление в месте введения; нечасто: флебит, тромбофлебит, боль в месте введения; редко: вагинальный кандидоз и кандидоз слизистой оболочки полости рта.
Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а также случаях снижения частичного тромбоплаетинового времени. Причинно-следственная связь с применением меропенема не установлена.

Особые указания и меры предосторожности 

Опыта применения препарата Меропенем в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией, первичным или вторичным иммунодефицитом нет.
Как и при использовании других антибиотиков, при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии с инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное проведение тестов на чувствительность.
Как и в случае применения других препаратов, обладающих антимикробным действием, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени. Желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у экспертов.
В редких случаях при применении меропенема, как и при применении практически всех антибактериальных препаратов, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения меропенема. При подозрении или установленном диагнозе псевдомембранозного колита меропенем следует отменить и назначить соответствующее лечение (метронидазол, ванкомицин per os, энтеросорбенты, инфузионная терапия). В таких случаях нельзя применять лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника.
На фоне применения карбапенемов, в т.ч. меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении препарата меропенем у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.
Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или др. бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меропенем должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам (т.е. к пенициллинам и цефалоспоринам). Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.
Применение препарата Меропенем у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина.

Влияние на способность управлять механизмами 

Исследований влияния препарата Меропенем на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Тем не менее, следует принимать во внимание, что при применении меропенема могут наблюдаться головная боль, парестезии и судороги. При развитии указанных побочных эффектов следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие 

Пробенецид снижает почечную экскрецию и вызывает увеличение периода полувыведения и концентрации мероненема в плазме.
Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60 - 100% через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты.
Влияние меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь меропенема с белками плазмы крови низкая (около 2%), поэтому взаимодействие с другими лекарственными препаратами, основанное на механизме их вытеснения из связи с белками плазмы, не предполагается.
Нет сведений о развитии неблагоприятных фармакологических взаимодействий между меропенемом и другими препаратами при их совместном приеме. Исследования по изучению взаимодействия меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились.
Сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приеме непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера и тяжести инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (МНО) сложно. Во время совместного приема любого антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.