Информация о препарате «Янувия» не должна быть использована в качестве руководства по самолечению. Приём лекарственного препарата необходимо согласовать с лечащим врачом!
Янувия
Заказать Янувия в аптеках Москвы.
Инструкции:
Янувия, Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Торговое название
Янувия
Латинское название
Januvia
Регистрационный номер
ЛСР-003200/07
Фармакологическая группа
Гипогликемическое средство, ингибитор дипептидилпептидазы-4.
ATX
A10BH Ингибиторы дипептидил пептидазы 4 (ДПП-4)
A10BH01 Ситаглиптин
Действующее вещество (МНН)
Ситаглиптин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Описание
Таблетки 25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-розового цвета со слабым бежеватым оттенком, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой 221 на одной стороне и гладкие на другой.
Таблетки 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой 112 на одной стороне и гладкие на другой.
Таблетки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой 277 на одной стороне и гладкие на другой.
Состав
1 таблетка содержит:
Дозировка 25 мг:
Активное вещество: ситаглиптина фосфата гидрат - 32.13 мг (эквивалентно 25 мг ситаглиптина).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 30.94 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный - 30.94 мг, кроскармеллоза натрия - 2 мг, магния стеарат - 1 мг, натрия стеарилфумарат - 3 мг.
Оболочка: Опадрай II Розовый 85F97191 - 4 мг, в состав которой входят: поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 24.14%, макрогол (полиэтиленгликоль) 3350 - 20,2%, тальк - 14.87%, железа оксид желтый - 0.58%, железа оксид красный - 0.21%
Дозировка 50 мг:
Активное вещество: ситаглиптина фосфата гидрат - 64.25 мг (эквивалентно 50 мг ситаглиптина).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 61.88 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный - 61.88 мг, кроскармеллоза натрия - 4 мг, магния стеарат - 2 мг, натрия стеарилфумарат - 6 мг.
Оболочка: Опадрай II Светло-бежевый 85F17498 - 8 мг, в состав которой входят: поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 24.14%, макрогол (полиэтиленгликоль) 3350 - 20.2%, тальк - 14.8%, железа оксид желтый - 0.765%, железа оксид красный - 0.093%.
Дозировка 100 мг:
Активное вещество: ситаглиптина фосфата гидрат - 128.5 мг (эквивалентно 100 мг ситаглиптина).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 123.8 мг, кальция гидрофосфат неизмельченный - 123.8 мг, кроскармеллоза натрия - 8 мг, магния стеарат - 4 мг, натрия стеарилфумарат - 12 мг.
Оболочка: Опадрай II Бежевый 85F17438 - 16 мг, в состав которой входят: поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 21.56%, макрогол (полиэгиленгликоль) 3350 - 20.2%, тальк - 14.8%, железа оксид желтый - 3.07%, железа оксид красный - 0.37%.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг и 100 мг.
По 14 таблеток в ПВДХ/ПЭ/ПВХ/Ал блистер.
1, 2, 4, 6 или 7 блистеров помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30С.
Срок годности
3 года. Не использовать после срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту.
Владелец РУ
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды
Производитель
MERCK SHARP & DOHME S.p.A., Италия
MERCK SHARP & DOHME Ltd., Великобритания
АКРИХИН ХФК, ОАО, Россия
Фармакологические свойства
Янувия (ситаглиптин) - гипогликемический препарат. Является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа.
Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-y), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина.
Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфон-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц.
При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозо-зависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина НbА1с и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы препарата Янувия приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2 - 3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне описана у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального приема препарата Янувия в дозе 100 мг отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением максимальной концентрации (Сmах) в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличивается пропорционально дозе, и составляет у здоровых субъектов 8,52 мкммоль/л*час при приеме 100 мг внутрь, Сmах составляла 950 нмоль/л. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема дозы 100 мг препарата Янувия по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными.
Абсорбция
Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку совместный прием препарата Янувия и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику ситаглиптина, препарат может назначаться вне зависимости от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низка и составляет 38%.
Метаболизм
Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками. Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме ситаглиптина, являются CYP3A4 и CYP2C8.
Выведение
После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам приблизительно 100% введенного ситаглиптина выводилось: 13% через кишечник, 87% почками - в течение одной недели после приема препарата. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин. Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-З), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-З в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако, циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Открытое исследование препарата Янувия в дозе 50 мг в сутки было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на группы пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающейся в диализе.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени не отмечалось клинически значимого изменения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Ситаглиптин в слабой степени удалялся с помощью гемодиализа: только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3 - 4 часового сеанса диализа. Таким образом, для достижения терапевтической концентрации ситаглиптина в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция дозы препарата Янувия.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC и Сmах ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозы препарата Янувия при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.
Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пожилые пациенты
Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65 - 80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% выше. Коррекция дозы препарата Янувия в зависимости от возраста не требуется.
Показания
Монотерапия
Препарат Янувия показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Комбинированная терапия
Комбинирование с метформином
Препарат Янувия в комбинации с метформином показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля в качестве стартовой терапии или когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.
Комбинирование с производными сульфонилмочевины
Препарат Янувия в комбинации с производными сульфонилмочевины показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.
Комбинирование с агонистами PPAR-y
Препарат Янувия в комбинации с агонистами PPAR-y (тиазолидиндионами) показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией одним из
перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.
Комбинирование с метформином и производными сулъфонилмочевины
Препарат Янувия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.
Комбинирование с метформином и агонистами PPAR-y
Препарат Янувия в комбинации с метформином и агонистами PPAR-y (тиазолидиндионами) показан пациентам с сахарным диабегом 2 типа для улучшения гликемического контроля, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с терапией двумя из перечисленных препаратов не приводят к адекватному гликемическому контролю.
Комбинирование с инсулином
Препарат Янувия показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к инсулину (с или без метформина) в тех случаях, когда диета, физические нагрузки и стабильная доза инсулина не приводят к адекватному гликемическому контролю.
С осторожностью
Почечная недостаточность
Основной путь выведения ситаглиптина из организма - почечная экскреция. Для достижения таких же плазменных концентраций, что и у пациентов с нормальной выделительной функцией почек, пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентам с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей гемодиализа или перитонеального диализа, требуется проводить коррекцию (снижение) дозы препарата Янувия.
Панкреатит
В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин. Поскольку данные сообщения были получены добровольно от популяции неопределенного размера, то невозможно достоверно оценить частоту данных сообщений или установить причинно-следственную связь с длительностью применения препарата. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить
прием препарата Янувия и других потенциально опасных лекарственных препаратов.
Беременность и грудное вскармливание
Не проводилось контролируемых исследований препарата Янувия у беременных женщин, следовательно, нет данных о безопасности его применения у беременных. Препарат Янувия, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности.
Отсутствуют данные о выделении ситаглиптина с грудным молоком. Следовательно, препарат Янувия не должен назначаться в период лактации.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза препарата Янувия составляет 100 мг 1 раз в сутки внутрь в качестве монотерапии или в комбинации с метформином, или производными сульфонилмочевины, или агонистами PPAR-y (тиазолидиндионами), или инсулином (с или без метформина), либо в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, или метформином и агонистами PPAR-y.
Препарат Янувия может приниматься независимо от приема пищи. Режим дозирования метформина, производных сульфонилмочевины и агонистов PPAR-y должен подбираться исходя из рекомендованных доз для этих лекарственных средств.
При комбинировании препарата Янувия с производными сульфонилмочевины или с инсулином традиционно рекомендуемую дозу производного сульфонилмочевины или инсулина целесообразно уменьшить для снижения риска развития сульфон-индуцированной или инсулин-индуцированной гипогликемии.
В случае если пациент пропустил прием препарата Янувия, препарат должен быть принят как можно быстрее после того, как пациент вспомнит о пропущенной дозе. Недопустим приём двойной дозы препарата Янувия в один и тот же день.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) > 50 мл/мин, приблизительно соответствующий концентрации креатинина сыворотки крови < 1,7 мг/дл у мужчин и < 1,5 мг/дл у женщин) коррекции дозы препарата Янувия не требуется.
Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (КК > 30 мл/мин, но <50 мл/мин, приблизительно соответствующий концентрации креатинина сыворотки крови >1,7 мг/дл, но < 3 мг/дл у мужчин и > 1,5 мг/дл, но <2,5 мг/дл у женщин) доза препарата Янувия составляет 50 мг 1 раз в сутки.
Для пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК <30 мл/мин, приблизительно соответствующий концентрации креатинина сыворотки крови > 3 мг/дл у мужчин и > 2,5 мг/дл у женщин) или с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе или перитонеальном диализе, доза препарата Янувия составляет 25 мг 1 раз в сутки. Препарат Янувия может применяться вне зависимости от расписания процедуры диализа.
Ввиду необходимости коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Янувия и периодически в процессе лечения.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не требуется коррекции дозы препарата Янувия у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности. Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы препарата Янувия у пожилых пациентов.
Передозировка
Во время клинических исследований на здоровых добровольцах, разовая доза 800 мг препарата Янувия в целом хорошо переносилась. Минимальные изменения интервала QTc, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований препарата Янувия в дозе 800 мг в сутки. Доза свыше 800 мг в сутки у людей не изучалась.
В I фазе клинических исследований многократного приема каких-либо связанных с лечением препаратом Янувия побочных реакций при приеме препарата в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.
В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление мониторирования показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение поддерживающей терапии, если требуется. Ситагпиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3 - 4 часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ может назначаться в случае клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.
Побочное действие
Препарат Янувия в целом хорошо переносится как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота нежелательных явлений, а также частота отмены препарата из-за нежелательных явлений были схожи с таковыми при приеме плацебо.
По данным 4 плацебо-контролируемых исследований (длительностью 18 - 24 недели) препарата Янувия в суточной дозе 100 - 200 мг в качестве моно- или комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном не наблюдалось связанных с
исследуемым препаратом нежелательных реакций, частота которых превысила 1% в группе пациентов, принимавших препарат Янувия. Профиль безопасности суточной дозы 200 мг был сравним с профилем без опасности суточной дозы 100 мг.
Анализ данных, полученных в ходе указанных выше клинических исследований, показал, что общая частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших препарат Янувия, была сходна с таковой при приеме плацебо (Янувия 100 мг - 1,2%, Янувия 200 мг - 0,9%, плацебо - 0,9%). Частота отслеживаемых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при приёме препарата Янувия в обеих дозах была схожа с таковой при приёме плацебо (за исключением более частого возникновения тошноты при приёме препарата Янувия в дозе 200 мг в сутки): боль в животе (Янувия 100 мг - 2,3%, Янувия 200 мг - 1,3%, плацебо - 2,1%), тошнота (1,4%, 2,9%, 0,6%), рвота (0,8%, 0,7%, 0,9%), диарея (3%, 2,6%, 2,3%).
Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии; параллельное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Стартовая комбинированная терапия с метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия в суточной дозе 100 мг и метформином в суточной дозе 1000 мг или 2000 мг (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки) в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии метформином наблюдались следующие нежелательные явления.
Связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаще, чем в группе лечения метформином в монотерапии: диарея (Янувия + метформин - 3,5%, метформин - 3,3%), диспепсия (1,3%, 1,1%), головная боль (1,3%, 1,1%), метеоризм (1,3%, 0,5%), гипогликемия (1,1%, 0,5%), рвота (1,1%, 0,3%).
Комбинирование с производными сульфонилмочевины или производными сульфонилмочевины и метформином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия (суточная доза 100 мг) и глимепиридом или глимепиридом и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и глимепирид или глимепирид и метформин, наблюдались следующие нежелательные явления.
Связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: гипогликемия (Янувия - 9,5%, плацебо - 0,9%).
Стартовая комбинированная терапия с агонистами PPAR-y
В 24-недельном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия в суточной дозе 100 мг и пиоглитазоном в суточной дозе 30 мг в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией пиоглитазоном наблюдались следующие нежелательные явления.
Связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаще, чем в группе лечения пиоглитазоном в монотерапии: бессимптомное снижение концентрации глюкозы в крови (Янувия + пиоглитазон - 1.1 %, пиоглитазон - 0%), симптоматическая гипогликемия (0,4%, 0,8%).
Комбинирование с агонистами PPAR-y и метформином
По данным плацебо-контролируемого исследования при лечении препаратом Янувия (суточная доза 100 мг) в комбинации с росиглитазоном и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо с росиглитазоном и метформином, наблюдались следующие нежелательные явления.
На 18 неделе наблюдения: связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: головная боль (Янувия - 2.4%, плацебо - 0%), диарея (1,8%, 1,1%), тошнота (1,2%, 1,1%), гипогликемия (1,2%, 0%), рвота (1,2%, 0%).
На 54 неделе наблюдения: связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо: головная боль (Янувия - 2,4%, плацебо - 0%), гипогликемия (2,4%, 0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0%), тошнота (1,2%, 1,1%), кашель (1,2%, 0%), грибковая инфекция кожи (1,2%, 0%), периферические отеки (1,2%, 0%), рвота (1,2%, 0%).
Комбинирование с инсулином
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия (в суточной дозе 100 мг) и постоянной дозой инсулина (с или без метформина) в группе исследуемого препарата по сравнению с группой
пациентов, принимавших плацебо и инсулин (с или без метформина), наблюдались следующие нежелательные явления.
Связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаше, чем в группе лечения инсулином (с или без метформина): гипогликемия (Янувия + инсулин (с или без метформина) - 9,6%, плацебо + инсулин (с или без метформина) - 5,3%), грипп (1,2%, 0,3%), головная боль (1,2%, 0%).
В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали препарат Янувия в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), не было выявлено нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, с частотой > 1% в группе лечения препаратом Янувия (в дозе 100 мг), и чаще чем в группе плацебо.
Панкреатит
В обобщенном анализе 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина в суточной дозе 100 мг или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе.
Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая продолжительность интервала QTc) на фоне лечения препаратом Янувия не наблюдали.
Пострегистрационные наблюдения
В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янувия в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных явлений определить невозможно. К ним относятся:
- реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротиче ский отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона;
- острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода;
- ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ);
- инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит;
- запор, рвота;
- головная боль, артралгия, миалгия, боль в конечности, боль в спине.
Изменения лабораторных показателей
Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения препаратом Янувия (в суточной дозе 100 мг) была сравнимой с частотой в группах плацебо. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов.
Анализ данных клинических исследований препарата Янувия показал небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты (приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 5 - 5,5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат в дозе 100 и 200 мг в сутки. Случаев развития подагры зарегистрировано не было.
Наблюдалось небольшое уменьшение концентрации общей щелочной фосфатазы (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 56 - 62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции щелочной фосфатазы.
Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.
Особые указания и меры предосторожности
Гипогликемия
По данным клинических исследований препарата Янувия частота возникновения гипогликемии при монотерапии или комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (метформин, пиоглитазон), была сопоставима с частотой развития гипогликемии в группе плацебо.
Как и в случае приема других гипогликемических препаратов, гипогликемия наблюдалась при применении препарата Янувия в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины. С целью снижения риска развития сульфон-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины следует уменьшить.
Применение у лиц пожилого возраста
В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата Янувия у пожилых пациентов (>65 лет, 409 пациентов) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 лет.
Коррекции дозы препарата Янувия в зависимости от возраста не требуется.
Пожилые пациенты чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах, необходима коррекция дозы препарата Янувия у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.
Взаимодействие
В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситагпиптин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситагпиптин не ингибирует изоферменты CYP3A4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных in vitro, ситагпиптин также не ингибирует изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6, и не индуцирует изофермент CYP3A4.
Многократный прием метформина в комбинации с ситаглиптином не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа.
По данным популяционного фармакокинетического анализа больных сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом 2 типа, в том числе: гиполипидемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), антигипертензивные препараты (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные препараты (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).
Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней Сmах (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни препарата Янувия при их совместном применении.
Было отмечено увеличение AUC и Сmах ситаглиптина на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении разовой пероральной дозы 100 мг препарата Янувия и разовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина. Наблюдаемые изменения фармакокинетических характеристик ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не рекомендуется изменение дозы препарата Янувия при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами р-гликопротеина (например, кетоконазолом).
Популяционный фармакокинетический анализ пациентов и здоровых добровольцев (N=858) на широкий спектр сопутствующих препаратов (N=83, приблизительно половина из которых выводится почками) не выявил каких-либо клинически значимых эффектов этих веществ на фармакокинетику ситаглиптина.