Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь.
Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Cmax) через 0,5 - 1,5 часа после приёма флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 часов. 90% равновесной концентрации достигаются к 4 - 5-му дню после начала терапии (при многократном приёме препарата один раз в сутки). Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объём распределения приближается к общему содержанию воды в организме.
Связывание с белками плазмы - низкое (11 - 12%). Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приёме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.
Флуконазол выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:

Недоношенным детям (гестационный возраст около 28 недель) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 часа (в пределах 44 - 185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 часов (в пределах 30 - 131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 часов (в пределах 27 - 68 ч). Значение площади под кривой концентрация-время (AUC) составляло 271 мкг*ч/мл (в пределах 173 - 385 мкг*ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг*ч/мл (в пределах 292 - 734 мкг*ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг*ч/мл (в пределах 167 - 566 мкг*ч/мл) к 13-му дню. Объём распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070 - 1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510 - 2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040 - 1680 мл/кг) на 13-й день.
Фармакокинетика у пожилых пациентов
Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Cmax достигалась через 1,3 часа после приёма и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг'ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем аналогичные значения у молодых пациентов. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Cmax. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменённом виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми. Таким образом, изменение фармакокинетических параметров флуконазола у пациентов пожилого возраста, вероятнее всего, связано с пониженной функцией почек, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmax. Клиренс креатинина, процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде и почечный клиренс флуконазола у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.