Побочное действие

В клинических исследованиях наиболее часто сообщавшимся нежелательным явлением при приеме препарата Синджарди была гипогликемия, которая зависела от типа фоновой терапии, использовавшейся в соответствующих исследованиях, инфекции мочевыводящих и половых путей, увеличение мочеотделения.
В клинических исследованиях с применением эмпаглифлозина в комбинации с метформином (Синджарди) каких-либо дополнительных нежелательных реакций по сравнению с нежелательными реакциями, отмечавшимися при использовании отдельных компонентов, не наблюдалось.
Нежелательные реакции классифицировались по органам и системам и в соответствии с предпочитающимися в MedDRA терминами) с указанием их абсолютной частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также нежелательные реакции, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Нежелательные реакции, сообщавшиеся у пациентов, которые получали монотерапию эмпаглифлозином или комбинацию эмпаглифлозина и метформина (объединенный анализ плацебо-контролируемых и постмаркетинговых исследований):
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: кандидозный вагинит вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции¹, инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит и уросепсис)¹.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином); часто: жажда¹; редко: диабетический кетоацидоз: очень редко: лактоацидоз², снижение всасывания витамина В12^2,3.
Нарушения со стороны нервной системы: часто: нарушения вкусовых ощущений².
Нарушения со стороны сосудов: нечасто: гиповолемия¹.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: снижение аппетита^2,4, диарея^2,4 , тошнота^2,4 , рвота^2,4, боль в животе^2,4.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко: гепатит², отклонение от нормы показателей функциональных проб печени².
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: зуд^1,2, сыпь; нечасто: крапивница; очень редко: эритема²; частота неизвестна: ангионевротический отек¹.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: увеличение мочеотделения¹; нечасто: дизурия¹.
Лабораторные и инструментальные данные: часто: повышение концентрации липидов в плазме крови¹; нечасто: повышение концентрации креатинина в плазме крови/ снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение гематокрита¹.
¹ - нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии эмпаглифлозином.
² нежелательные реакции, зафиксированные при монотерапии метформином.
³ - длительное лечение метформином сопровождалось снижением всасывания витамина В12, которое в очень редких случаях могло приводить к клинически значимому дефициту витамина B12, например, к мегалобластной анемии.
⁴ - желудочно-кишечные симптомы, такие как снижение аппетита, диарея, тошнота, рвота и боль в животе наиболее часто появлялись в самом начале терапии и спонтанно исчезали в большинстве случаев.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гипогликемия
Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сравнима для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, в комбинации с линаглиптином и метформином, для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения в сравнении с пациентами, получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии.
В случае назначения эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины + метформин (эмпаглифлозин 10 мг: 16,1%, эмпаглифлозин 25 мг: 11,5%, плацебо: 8,4%) или в комбинации с инсулином + метформин (эмпаглифлозин 10 мг: 31,3%, эмпаглифлозин 25 мг: 36,2%, плацебо: 34,7%) частота развития гипогликемии была выше, чем в случае использования плацебо.
Тяжелая гипогликемия (требующая медицинского вмешательства)
Доля пациентов с тяжелой гипогликемией была невысокой (менее 1%) и сравнимой для эмпаглифлозина и плацебо при применении в комбинации с метформином, и для комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, ранее не получавших лечения в сравнении с пациентами получавшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные препараты и как дополнение к стандартной терапии. Частота случаев тяжелой гипогликемии составляла 0,5%, 0% и 0,5% при применении эмпаглифлозина 10 мг, эмпаглифлозина 25 мг и плацебо, соответственно, на фоне терапии метформином в комбинации с инсулином.
При применении эмпаглифлозина на фоне терапии метформином в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, а также на фоне терапии метформином в комбинации с линаглиптином ни одного случая тяжелой гипогликемии не наблюдалось.
Инфекции мочевыводящих путей
Частота развития инфекций мочевыводящих путей в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином была выше (8,8%), чем в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (6,6%) или плацебо в комбинации с метформином (7,8%). Так же, как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе.
Тяжесть инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов принимающих эмпаглифлозин и плацебо.
Об инфекциях мочевыводящих путей чаще сообщалось у женщин, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином, чем у женщин, получавших плацебо; этого не наблюдалось в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином. Частота инфекций мочевыводящих путей у мужчин была небольшой и схожей в лечебных группах.
Генитальные инфекции
Частота развития таких нежелательных явлений как кандидозный вагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (4%) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (3,9%), чем при применении плацебо или плацебо в комбинации с метформином (1,3%). Эти различия в частоте были менее заметными у мужчин. Нежелательные реакции со стороны половых органов были легкой и средней степени тяжести.
Увеличение мочеотделения
Частота случаев увеличенного мочеотделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) была выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации с метформином (3%) и эмпаглифлозина в дозе 25 мг в комбинации с метформином (2,9%), чем в случае применения плацебо в комбинации с метформином (1,4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин в комбинации с метформином и в группе пациентов, принимавших плацебо в комбинации с метформином (менее 1%). Интенсивность увеличенного мочеотделения была легкой или умеренной.
Гиповолемия
Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением артериального давления, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) при применении эмпаглифлозина в комбинации с метформином была низкой или сопоставимой с плацебо (эмпаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с метформином (0,6%), эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином (0,3%), плацебо в комбинации с метформином (0,1%).
Глюкозурический эффект эмпаглифлозина сопровождается осмотическим диурезом, который может оказывать влияние на состояние гидратации пациентов в возрасте 75 лет и более.
У пациентов в возрасте >75 лет об уменьшении объема циркулирующей жидкости (ОЦК) в качестве нежелательного явления сообщалось в одном случае (этот пациент получал эмпаглифлозин в дозе 25 мг в комбинации с метформином).
Снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение концентрации креатинина в крови
Общая частота снижения скорости клубочковой фильтрации и повышения концентрации креатинина в крови были схожи при применении эмпаглифлозина и плацебо с метформином (повышение концентрации креатинина в крови: эмпаглифлозин 10 мг 0,5%, эмпаглифлозин 25 мг 0,1%, плацебо 0,4%. Снижение скорости клубочковой фильтрации: эмпаглифлозин 10 мг 0,1%, эмпаглифлозин 25 мг 0%, плацебо 0,2%).
Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,02 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1,46 мл/мин/1,73 м², эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 2,05 мл/мин/1,73 м²). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата Синджарди.