Фармакокинетика

Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных действующих веществ препарата Синджарди.
Эмпаглифлозин
Всасывание
Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови (Сmах) достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы. После приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг средняя величина площади под кривой концентрация-время (AUC) в период устойчивой концентрации в плазме крови составляла 1870 нмоль х час/л, а величина Сmах - 259 нмоль/л, а после применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг - 4740 нмоль х час/л и 687 нмоль/л, соответственно. Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) была, в целом, аналогичной. У здоровых добровольцев фармакокинетика эмпаглифлозина в дозе 5 мг, применявшегося два раза в день, и эмпаглифлозина в дозе 10 мг, применявшегося один раз в день, была сравнима. Общее воздействие эмпаглифлозина (AUC ss) за 24-часовой период в случае приема препарата в дозе 5 мг два раза в день и в дозе 10 мг один раз в день было сходным. Величина Сmах эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 5 мг два раза в день, была ниже по сравнению с Сmах эмпаглифлозина, применявшегося в дозе 10 мг один раз в день, однако в первом случае отмечалась более высокая базальная концентрация эмпаглифлозина в плазме (Сmin). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Распределение
Объем распределения в период устойчивой концентрации в плазме крови составлял, примерно, 73,8 литров. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] связывание с эритроцитами составляло, примерно, 36,8%, а с белками плазмы - 86,2%.
Метаболизм
Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5’-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT 1A3, UGT 1A8, UGT 1A9 и UGT 2B7. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются три глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).
Выведение
Период полувыведения составлял, примерно, 12,4 часа. В случае применения эмпаглифлозина один раз в день устойчивая концентрация в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 95,6% дозы (через кишечник 41,2% и почками 54,4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.
Фармакокинетика у особых популяций пациентов
Нарушение функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60 < (скорость клубочковой фильтрации (СКФ)) < 90 мл/мин/1,73 м²), средней (30 < СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.
Нарушения функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения Сmах соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).
Индекс массы тела, пол, раса и возраст
Не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.
Дети
Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.
Метформин
Всасывание
После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Доля невсосавшегося метформина, обнаруженного в кале, составляет 20 - 30%. Процесс всасывания метформина характеризуется насыщаемостью. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна. Максимальная концентрация (Сmах) (примерно 2 мкг/мл или 15 мкмоль) в плазме достигается через 2,5 ч. При применении в рекомендуемых дозах равновесная концентрация метформина в плазме крови достигается в течение 24 - 48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составляет 50 - 60%. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается.
Распределение
Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы. Cmax в крови ниже Сmах в плазме крови и достигается примерно за то же время. Метформин проникает в эритроциты. Вероятно, эритроциты представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний объем распределения составляет 63 - 276 л.
Метаболизм и выведение
Подвергается метаболизму в очень слабой степени, метаболитов в организме не обнаружено. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Клиренс метформина у здоровых добровольцев составляет более 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 ч.
Нарушение функции почек
При нарушении функции почек клиренс метформина уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, соответственно, период полувыведения увеличивается, концентрация метформина в плазме повышается, повышается риск его кумуляции.
Дети
При однократном применении в дозе 500 мг у детей фармакокинетические параметры метформина были сходны с таковыми у здоровых взрослых. При многократном применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей Сmах и площадь под кривой концентрация-время (AUC 0-t) метформина были снижены примерно на 33% и 40% соответственно, по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом, которые получали метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза метформина подбирается индивидуально на основании показателей гликемического контроля, полученные данные имеют ограниченную клиническую значимость.