Фармакокинетика

Всасывание
После приема препарата Юперио внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан. Концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5 ч, 3 ч и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥ 60% и 23% соответственно. В случае приема комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Применение комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае применения комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Применение препарата Юперио (комплекса сакубитрила и валсартана) не зависит от времени приема пищи.
Распределение
Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94% - 97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Кажущийся объем распределения комплекса сакубитрила и валсартана составляет от 107,8 до 157,4 л.
Метаболизм
Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение фармакокинетики препарата Юперио в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.
Выведение
После приема внутрь 52 - 68% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37 - 48% сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними периодами полувыведения (Т1/2), составляющими приблизительно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,9 ч соответственно.
Линейность / нелинейность
В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50 - 400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты старше 65 лет
Экспозиции LBQ657 и валсартана у данной категории пациентов выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому корректировать дозу препарата Юперио не требуется.
Пациенты моложе 18 лет
Комплекс сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов не изучали.
Пациенты с нарушениями функции почек
Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и площадью под кривой концентрация-время (AUC), для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >30 мл/мин/ 1,73 м ² площади поверхности тела до <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) AUC для LBQ657 был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м ² площади поверхности тела) AUC для LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести корректировать дозу препарата Юперио не требуется. Данных о применении у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести недостаточно, при применении комплекса сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.
Данных по применению комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 - в 1,5 и 1,9 раза, а валсартана - в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, дозу препарата Юперио корректировать не требуется. Не проводилось изучение применения комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести, препарат Юперио не рекомендован для данной категории пациентов.
Этническая принадлежность
Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов из разных расовых и этнических групп существенно не различается.
Пол
Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.