Взаимодействие

Применение препарата Кларитромицин-Тева строго противопоказано
Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин (удлинение интервала QT)
Одновременное применение кларитромицина с цизапридом, пимозидом, астемизолом и терфенадином строго противопоказано из-за возможности развития тяжелых последствий. При одновременном применении кларитромицина с цизапридом, пимозидом повышенные концентрации в плазме крови этих препаратов могут вызвать удлинение интервала QT и нарушения ритма сердца, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, аритмию типа пируэт. Сообщалось о влиянии макролидов на метаболизм терфенадина и астемизола, что может быть причиной повышения концентрации данных препаратов в плазме крови и, как следствие, развития таких побочных реакций, как удлинение интервала QT, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и аритмии типа пируэт. При одновременном применении терфенадина с кларитромицином концентрация в плазме крови кислотного метаболита терфенадина повышается в 2 - 3 раза, что может вызвать удлинение интервала QT. Подобное взаимодействие отмечается при одновременном приеме астемизола с кларитромицином.
Эрготамин и дигидроэрготамин (производные алкалоидов спорыньи)
В пострегистрационном периоде при одновременном применении кларитромицина с эрготамином и дигидроэрготамином сообщалось о случаях острого эрготизма: вазоспазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное применение кларитромицина и производных алкалоидов спорыньи противопоказано.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, так как эти статины активно метаболизируются изоферментом CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщения о случаях рабдомиолиза были получены при применении кларитромицина с этими статинами. В том случае, если нельзя избежать лечения кларитромицином, следует приостановить терапию ловастатином или симвастатином на весь курс лечения кларитромицином. Следует проявлять осторожность при применении кларитромицина со статинами в ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами нельзя избежать. Рекомендуется прием минимально возможной дозы статина. Может быть рассмотрено применение статинов, метаболизм которых не зависит от изофермента CYP3A (флувастатин). В этих случаях необходимо контролировать состояние пациентов на наличие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за активностью изофермента СYРЗА-индуктора в плазме крови, который может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При одновременном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным и предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови
В случае их одновременного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Мощные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
Концентрация кларитромицина снижается при применении этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к Mycobacterium avium комплексу (MAC), может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
При одновременном приеме флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки увеличивались средняя минимальная равновесная концентрация кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом одновременный прием значительно не влиял на Cmin активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы препарата Кларитромицин-Тева в случае одновременного приема флуконазола не требуется.
Ритонавир
Одновременный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме ритонавира Сmах кларитромицина увеличилась на 31%, Сmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при клиренсе креатинина (КК) 30 - 60 мл/минуту доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; при КК менее 30 мл/минуту доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует одновременно принимать с кларитромицином в дозе более 1 г/сутки.
Влияние кларитромицина на другие лекарственные препараты
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A
Одновременный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируется этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов / классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, производные алкалоидов спорыньи, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к одновременному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и производные алкалоидов спорыньи. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Антиаритмические средства
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа пируэт при одновременном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме препарата Кларитромицин-Тева с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ для выявления увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях гипогликемии при одновременном применении с дизопирамидом, в связи с чем необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.
Гипогликемические препараты для перорального применения и инсулин
При одновременном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. На фоне одновременного приема кларитромицина и некоторых препаратов, снижающих концентрацию глюкозы, таких как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон, может иметь место ингибирование изофермента CYP3A кларитромицином, результатом чего может стать гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.
Омепразол
Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг ежедневно) приводит к повышению равновесных плазменных концентраций омепразола (Cmax, AUC 0-24, и T1/2 повысились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение pH желудка в течение 24 часов составило 5,2 при приеме омепразола в отдельности и 5,7 при приеме омепразола одновременно с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов одновременно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
При одновременном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке. При одновременном применении с кларитромицином необходимо снижение доз этих препаратов.
Толтеродин
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6-изоформу цитохрома Р450 (изофермент CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.
Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)
При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг 2 раза в сутки), отмечалось увеличение AUC мидазолама в 2,7 раза после в/в введения мидазолама, и в 7 раз после приема внутрь. Необходимо избегать одновременного приема внутрь мидазолама и препарата Кларитромицин-Тева. Если вместе с кларитромицином применяется в/в лекарственная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином. При одновременном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае одновременного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Пероральные антикоагулянты
При одновременном приеме варфарина и кларитромицина возможно развитие кровотечения, выраженное увеличение международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени. В случае одновременного применения с варфарином или другими антикоагулянтными препаратами непрямого действия необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.
Другие взаимодействия
Аминогликозиды
Следует с осторожностью применять одновременно с кларитромицином другие ототоксичные препараты, особенно аминогликозиды.
Колхицин
Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеида (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При одновременном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов токсичности колхицина. У пациентов с нормальной функцией почек и печени необходимо снижать дозу колхицина при одновременном применении с препаратом Кларитромицин-Тева.
Дигоксин
Предполагается, что дигоксин является субстратом для Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При одновременном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действию дигоксина. Одновременный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы токсичности дигоксина, включая потенциально летальные аритмии. При одновременном приеме препарата Кларитромицин-Тева и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.
Зидовудин
Одновременный прием внутрь таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при приеме внутрь, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при применении кларитромицина в/в.
Фенитоин и вальпроевая кислота
Имеются данные о взаимодействиях ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при одновременном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных препаратов
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и снижению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30 - 60 мл/минуту) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/минуту дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сутки, нельзя применять одновременно с ингибиторами ВИЧ-протеазы.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Необходимо с осторожностью применять одновременно кларитромицин и блокаторы медленных кальциевых каналов, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем) в связи с риском снижения артериального давления. Концентрация в плазме крови обоих препаратов повышается при одновременном их применении. Гипотония, брадиаритмии и лактоацидоз наблюдались у пациентов, принимающих кларитромицин и верапамил одновременно.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза в сутки) вызывало увеличение AUC и Сmах саквинавира на 177% и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. AUC и Сmах кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При одновременном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах / составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром и ритонавиром. При приеме саквинавира одновременно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.