Фармакокинетика

Всасывание
После приема препарата Карведилол Канон внутрь карведилол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Карведилол является субстратом белка-переносчика гликопротеина Р, выполняющего роль насоса в просвете кишечника. Гликопротеин Р играет главную роль в биодоступности определенных лекарственных средств. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 1 час после приема внутрь. Абсолютная биодоступность карведилола составляет около 25%: 30% для R-формы и 15% для S-формы. Прием пищи не влияет на биодоступность.
Распределение
Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98 - 99% карведилола связывается с белками плазмы крови. Его объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг. Карведилол проникает через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко.
Метаболизм
Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов. 60 - 75% абсорбированного карведилола метаболизируется при первичном прохождении через печень. Показано существование кишечно­-печеночной циркуляции исходного вещества. Метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. R-стереоизомер метаболизируется в основном с помощью изоферментов CYP 2D6 и СYP 1А2, а S-стереоизомер - в основном с помощью изофермента CYP 2D9 и в меньшей степени с помощью изофермента CYP 2D6. К другим изоферментам цитохрома Р450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся изоферменты CYP 3A4, CYP 2E1 и CYP 2C19. Максимальная концентрация R-стереоизомера в плазме крови приблизительно в 2 раза превышает таковую для S-стереоизомера. R-стереоизомер метаболизируется главным образом путем гидроксилирования. У медленных метаболизаторов изофермента CYP 2D6 возможно увеличение плазменной концентрации карведилола, в первую очередь, R-стереоизомера, что выражается в увеличении альфа-адреноблокирующей активности карведилола. В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4’-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30 - 80 раз превышает таковую у карведилола.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) карведилола составляет около 6 часов, плазменный клиренс - около 500 - 700 мл/минуту. Выведение происходит главным образом через кишечник с желчью. Небольшая часть дозы выводится почками в виде различных метаболитов.
Фармакокинетика у особых групп патентов
Пациенты с нарушением функции почек
При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется. У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек площадь под кривой концентрация-время (AUC), Т1/2 и Сmax не изменяются. Почечное выведение неизмененного карведилола у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно. Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной гипертензией, в том числе у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение артериального давления (АД) как в день проведения гемодиализа, так и в дни без гемодиализа, причем его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе проведения гемодиализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с циррозом печени системная биодоступность карведилола увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при первичном прохождении через печень. Следовательно, препарат Карведилол Канон противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)
У пациентов с ХСН клиренс R- и S-стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдавшимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.
Пациенты пожилого и старческого возраста
Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Согласно данным клинических исследований, переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.
Дети
Данные по фармакокинетике карведилола у пациентов до 18 лет в настоящее время ограничены.