Побочное действие

Краткий обзор профиля безопасности
Профиль безопасности препарата Брилинта оценивали в двух исследованиях фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39000 пациентов. Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в этих клинических исследованиях.
В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта, чаще прекращали терапию из-за развития нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%).
В исследовании PEGASUS частота прекращения лечения из-за развития нежелательных явлений была выше при приеме препарата Брилинта, чем при монотерапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) (16,1% в группе тикагрелора 60 мг + АСК по сравнению с 8,5% в группе монотерапии АСК). Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка.
Нежелательные реакции из клинических исследований препарата Брилинта изложены по классу системы органов и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих условных обозначений: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).
Нежелательные реакции по частоте развития и классу системы органов, отмечавшиеся в клинических исследованиях фазы 3 PLATO и PEGASUS
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто: кровотечения из опухоли (кровотечение из опухоли мочевого пузыря, из опухоли желудка, из опухоли толстой кишки).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: кровотечения, связанные с заболеваниями крови (повышенная тенденция к образованию синяков, спонтанная гематома, геморрагический диатез).
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек. Отмечено при постмаркетинговом применении.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гиперурикемия (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы); часто: подагра, подагрический артрит.
Нарушения психики: нечасто: спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение, обморок, головная боль; нечасто: внутричерепное кровоизлияние.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто: вертиго; нечасто: ушное кровотечение.
Нарушения со стороны сосудов: часто: артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка; часто: кровотечения из органов дыхательной системы (носовое кровотечение, кровохарканье).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: желудочно-кишечное кровотечение (гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка), диарея, тошнота, диспепсия, запор; нечасто: ретроперитонеальное кровотечение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: подкожное или кожное кровотечение (экхимоз, кожная геморрагия, петехия), кожный зуд, сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто: мышечные кровотечения (гемартроз, кровоизлияние в мышцу).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: кровотечение из мочевыводящих путей (гематурия, геморрагический цистит).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: кровотечение из половых органов (вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение).
Лабораторные и инструментальные данные: часто: повышение концентрации креатинина в крови (повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения).
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто: кровотечение после манипуляций, травматическое кровотечение (ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение).
Описание некоторых нежелательных реакций
Кровотечение
В исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:
- большое летальное / угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазоконстрикторов / инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более, чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов;
- большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л, или трансфузией 2-3 единиц эритроцитов;
- малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения;
- большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о гемоглобине отсутствуют, то снижение гематокрита на 15%;
- большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI;
- малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л;
- кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации, или неотложному обследованию;
- летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 дней.
Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу)
Препарат Брилинта и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6% и 11,2%, соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%, р=0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.
Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.
Кровотечение, связанное с аортокоронарным шунтированием (АКШ)
В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные / угрожающие жизни кровотечения без различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения.
Кровотечение, не связанное с аортокоронарным шунтированием (АКШ), и кровотечение, не связанное с процедурами
Препарат Брилинта и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального / угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1,2%, р < 0,001).
Внутричерепное кровоизлияние
В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровоизлияний, не связанных с процедурами (n=27 кровоизлияний у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровоизлияний, 0,2%), из которых 11 кровоизлияний на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.
Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) на 36 месяц)
В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта 60 мг два раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии АСК (1,1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений, а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе препарата Брилинта 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
На фоне применения препарата Брилинта 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении препарата Брилинта 60 мг по сравнению с 1,4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3,5% по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2% по сравнению с 6,2%). Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2% и 1,5%, соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.
Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).
Внутричерепное кровоизлияние
Спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта 60 мг и монотерапии ацетилсалициловой кислотой (АСК; n=13 кровоизлияний, 0,2% в обеих группах лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы и процедуры была немного выше при применении препарата Брилинта 60 мг (n=15 кровоизлияний, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (n=10 кровоизлияний, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта 60 мг и 5 - при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.
Одышка
В исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки развивались у 13,8% пациентов, получавших тикагрелор 90 мг два раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг один раз в сутки. Большинство явлений одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов представляла собой однократный эпизод. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел.
Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилыми и зачастую исходно с одышкой, застойной сердечной недостаточностью, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или бронхиальной астмой. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота развития одышки на фоне препарата Брилинта связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта не влияет на показатели функции внешнего дыхания.
В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, принимавших препарат Брилинта 60 мг два раза в сутки, и у 5,5% пациентов на монотерапии АСК. Как и в исследовании PLATO, большинство случаев одышки были от слабых до умеренных по своей интенсивности.