Взаимодействие

Тикагрелор, главным образом, является субстратом изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp, и может увеличивать экспозицию субстратов P-gp.
Влияние других лекарственных препаратов на препарат Брилинта
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4
Ингибиторы CYP3A4
Мощные ингибиторы CYP3A4
Совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает Сmах (максимальная концентрация в плазме) и AUC (площадь под кривой "концентрация-время") тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза, соответственно. Сmах и AUC активного метаболита понижаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому совместное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с препаратом Брилинта противопоказано.
Умеренные ингибиторы CYP3A4
Совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2,7 раза, и снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, и их также можно назначать одновременно с препаратом Брилинта.
Индукторы CYP3A4
Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах и AUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. Сmах активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, также будут снижать экспозицию тикагрелора. Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать их совместного применения с препаратом Брилинта.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)
Совместное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раз, соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Сmах на 15% в присутствии циклоспорина.
Нет данных о совместном применении тикагрелора с другими мощными ингибиторами гликопротеина Р и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью.
Другие
По результатам исследований фармакологических взаимодействий сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой (АСК) или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, они должны применяться с осторожностью в комбинации с тикагрелором.
При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл 3 раза в день) было отмечено 2-кратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.
Влияние препарата Брилинта на другие лекарственные препараты
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4
Симвастатин
Сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56%, соответственно, и увеличивает Сmах и AUC симвастатиновой кислоты на 64% и 52%, соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2 - 3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сутки с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина, и необходимо оценить соотношение потенциального риска и пользы. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе свыше 40 мг.
Аторвастатин
Сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmах и AUC аторвастатиновой кислоты на 23% и 36%, соответственно. Подобное увеличение значений AUC и Сmах наблюдается для всех метаболитов аторвастатина. Это повышение признано клинически не значимым.
Схожее влияние на другие статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, не может быть исключено. В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, принимали различные статины при отсутствии каких-либо опасений относительно безопасности у 93% пациентов, принимавших эту группу препаратов.
Тикагрелор - слабый ингибитор изофермента CYP3A4. Совместное применение тикагрелора и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, так как тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.
Субстраты P-gp (включая дигоксин, циклоспорин)
Сопутствующее применение тикагрелора с дигоксином повышало Сmах и AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение минимальной концентрации дигоксина увеличивалось примерно на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в два раза. Сmах и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (частоты сердечных сокращений, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении тикагрелора и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина.
Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови.
Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C9
Сопутствующее применение тикагрелора и толбутамида не меняло плазменные концентрации ни одного из этих препаратов, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9- опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.
Оральные контрацептивы
Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.
Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию
В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать препарат Брилинта одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых нежелательных явлений при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы медленных кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин).
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях препарат Брилинта преимущественно назначался совместно с ацетилсалициловой кислотой (АСК), ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для внутривенного введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Совместное применение препарата Брилинта с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания (АВС) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.