Побочное действие

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила (ММФ) в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических.
Злокачественные новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,4 - 1% больных, получавших ММФ (в дозах 2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Рак кожи (исключая меланому) отмечался у 1,6 - 3,2% больных, злокачественные новообразования других типов - у 0,7 - 2,1% больных. Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии. В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами у больных, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (на дозе 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (ЦМВ виремия / ЦМВ синдром у 13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис (как правило, связанный с ЦМВ) чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г.
Дети (3 месяца - 18 лет)
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м² ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N=100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥ 10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
У больных пожилого и старческого возраста (≥65 лет)
При лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.
Нежелательные явления, отмеченные у ≥ 10% и у 3 - 10% больных, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени (после пересадки почки (n=991), после пересадки сердца (n=289), после пересадки печени (n=277)).
Инфекционные и паразитарные заболевания: 3 - 10%: инфекции, сепсис.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: ≥ 10%: анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы; 3 - 10%: полицитемия, кровотечения, петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени.
Нарушения со стороны эндокринной системы: 3 - 10%: сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона), синдром Кушинга, гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: ≥ 10%: ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела; 3 - 10%: гиповолемия, жажда, дегидратация, алкалоз, гипоксия, подагра, похудание.
Нарушения со стороны нервной системы: ≥ 10%: головокружение (вертиго), головная боль, бессонница, сонливость, ажитация, тревога, возбуждение, спутанность сознания, депрессия, тремор, парестезии, гипертонус; 3 - 10%: сухость во рту, эмоциональная лабильность, расстройства мышления, галлюцинации, бред, делирий, психоз, нейропатия, гипестезии, судороги.
Нарушения со стороны органа зрения: ≥ 10%: амблиопия; 3 - 10%: катаракта, конъюнктивит, нарушения зрения, кровоизлияния в глаз.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: 3 - 10%: глухота, боль в ухе, шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца: ≥ 10%: брадикардия, тахикардия, аритмия, сердцебиение, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот; 3 - 10%: стенокардия, застойная сердечная недостаточность, обмороки, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, остановка сердца.
Нарушения со стороны сосудов: ≥ 10%: понижение и повышение артериального давления; 3 - 10%: вазодилатация, вазоспазм, ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, повышение венозного давления, тромбоз (в т.ч. артериальный).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ≥ 10%: ринит, синусит, фарингит, бронхит, усиление кашля, одышка, астма, пневмония, плевральный выпот, ателектаз; 3 - 10%: икота, усиление отделения мокроты, кандидоз дыхательных путей, изменение голоса, носовое кровотечение, кровохарканье, гипервентиляция, апноэ, отек легких, пневмоторакс, новообразования.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: ≥ 10%: диспепсия, анорексия (потеря аппетита), тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, боли в животе, кандидоз слизистой оболочки полости рта, перитонит, асцит, грыжа; 3 - 10%: гингивит, гиперплазия десен, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, кишечная непроходимость, поражение прямой кишки, кандидоз желудочно-кишечного тракта.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: ≥ 10%: повышение активности ферментов: лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия, холестатическая желтуха, холангит, гепатит; 3 - 10%: нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: ≥ 10%: сыпь, зуд, повышенная потливость, акне, простой герпес, опоясывающий лишай, труднозаживающие раны; 3 - 10%: выпадение волос, гирсутизм, грибковый дерматит, гипертрофия кожи (в т.ч. актанический кератоз), кожные язвы, геморрагии, целлюлит, везикуло-буллезная сыпь, абсцессы, отек мошонки, доброкачественные новообразования кожи, рак кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: ≥ 10%: боли в спине, боли в мышцах, мышечная слабость, судороги в ногах; 3 - 10%: боли в суставах, боли в шее, остеопороз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: ≥ 10%: инфекции мочевыводящих путей, гематурия, нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), некроз почечных канальцев, олигурия; 3 - 10%: альбуминурия, дизурия, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи, никтурия, пиелонефрит, гидронефроз, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны половых органов, молочных желез: 3 - 10%: импотенция.
Общие расстройства: ≥ 10%: астения, недомогание, лихорадка, озноб, боли в грудной клетке, отеки, инфекции, сепсис; 3 - 10%: бледность кожных покровов, гриппоподобный синдром, тазовая боль, боли в шее, отеки лица, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле).
Лабораторные и инструментальные данные: ≥ 10%: гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипергликемия, гипогликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гипербилирубинемия, гиперурикемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (ЛДГ, ACT, АЛТ) в сыворотке крови, гипопротеинемия; 3 - 10%: гиперкальциемия, гиперфосфатемия, гипохлоремия, повышение активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы в сыворотке крови.
В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Пострегистрационное применение препарата
Инфекции. Отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов, принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) и гипогаммаглобулинемии наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.
Со стороны органов пищеварения отмечены колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях.
Аномалии развития, послеродовые и перинатальные состояния
В пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
У пациенток, получавших ММФ, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.