Взаимодействие

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)
Одновременный приём топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением определенной изоформы полиморфного изофермента CYP2C19 системы цитохрома Р450. Поэтому каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100 - 400 мг в сутки. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сутки) равновесная концентрация топирамата не изменялась.
Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19, в связи с чем может взаимодействовать с его субстратами (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).
Воздействие других противоэпилептических препаратов на концентрацию топирамата
Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта.
Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы препарата Топирамат Канон.
Результаты описанных взаимодействий представлены ниже:

Другие лекарственные взаимодействия
Дигоксин
В исследовании при одновременном приеме топирамата с использованием однократной дозы дигоксина AUС дигоксина в плазме уменьшалась на 12%. При применении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить рутинному мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.
Препараты, вызывающие угнетение функции центральной нервной системы (ЦНС)
Нe рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.
Зверобой продырявленный
При совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не приводились.
Пероральные контрацептивы
В исследовании фармакокинетического лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев с пероральными контрацептивами, в котором применялся комбинированный препарат, содержащий норэтистерон и этинилэстрадиол (1 мг / 35 мкг), топирамат в дозах 50 - 200 мг/сутки (в отсутствие других лекарственных препаратов) не оказывал статистически значимого влияния на среднюю AUC отдельных компонентов пероральных контрацептивов. В другом исследовании при приеме топирамата в дозах 200, 400 и 800 мг/сутки в дополнение к вальпроевой кислоте у пациентов с эпилепсией отмечалось статистически значимое снижение содержание этинилэстрадиола (на 18, 21 и 30% соответственно). В обоих исследованиях топирамат (в дозе 50 - 200 мг/сутки у здоровых добровольцев и 200 - 800 мг/сутки у пациентов с эпилепсией) не влиял на экспозицию норэтистерона. Несмотря на дозозависимое снижение экспозиции этинилэстрадиола в дозах 200 - 800 мг/сутки (у пациентов с эпилепсией), топирамат в дозах 50 - 200 мг/сутки (у здоровых пациентов) не оказывал клинически значимое влияние на его экспозицию. Клиническая значимость описанных изменений не известна. У пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом, следует принимать во внимание риск снижения контрацептивной защиты и усиления прорывных кровотечений. Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструации. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
Препараты лития
При одновременном применении топирамата в дозе 200 мг/сутки и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего 18%. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако и при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития повышалась на 26%. При одновременном применении топирамата и препаратов лития следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.
Рисперидон
Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным приемом топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах: 100, 250 и 00 мг/сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1 - 6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. Тем не менее, различия в общей AUC между лечением одним рисперидоном и рисперидоном в сочетании с топираматом были статистически незначимы. Фармакокинетика общей антипсихотической фракции (рисперидона и 9-гндроксирисперидопа) изменялась незначительно, фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась. Существенных изменений системного воздействия рисперидона / 9-гидроксириспсридона и топирамата не происходило. При добавлении топирамата к терапии рисперидопом (1 - 6 мг/сут) нежелательные реакции регистрировались чаще, чем при лечении топираматом (250 - 400 мг/сут): 90% и 54% соответственно. Наиболее частыми нежелательными реакциями при добавлении топирамата к рисперидону являлись: сонливость (27% и 12%), парестезии (22% и 0%) и тошнота (18% и 9%).
Гидрохлоротиазид
Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении гидрохлортиазида (25 мг каждые 24 часа) и топирамата (96 мг каждые 12 часов). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. Применение гидрохлоротиазида у пациентов, принимающих топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. По результатам лабораторных исследований установлено, что снижение плазменного содержания калия при одновременном применении топирамата и гидрохлоротиазида выше, чем при монотерапии последним.
Метформин
При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.
Пиоглитазон
Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение равновесной AUCt пиоглитазона на 15%, без изменения равновесной Сmax. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение Сmax и AUC на 13% и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение Сmax и AUC на 60%. Клиническая значимость результатов этих исследований не установлена. При совместном применении пациентами топирамата и пиоглитазона, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.
Глибенкламид
Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сутки) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При применении топирамата у больных, получающих глибенкламид (или применении глибенкламида у больных, получающих топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Вальпроевая кислота
Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При одновременном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35°С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала одновременного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении суточной дозы последнего.
Другие препараты
Следует избегать применения лекарственных препаратов, предрасполагающих к развитию нефролитиаза, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие образование камней в почках.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице:

* - выражена на % от значений Cmax и AUC при монотерапии.
** - при многократном приеме флунаризина (монотерапия) наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.
↔ - отсутствие изменений Cmax и AUC (< 15% от исходных данных).