Взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия
Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP3А4, CYP2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (Р-gp) системы транспортного белка Всrp (белок устойчивости рака молочной железы).
Ингибирование CYP
Ривароксабан не ингибирует CYP3А4 или любые другие основные изоформы CYP.
Индукция CYP
Ривароксабан не индуцирует CYP3А4 или любые другие основные изоформы CYP.
Влияние на ривароксабан
Одновременное применение препарата Ксарелто с мощными ингибиторами CYP3А4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.
Одновременное применение препарата Ксарелто с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP3А4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC (площадь под кривой "концентрация-время") в 2,6 раза и увеличению средней Сmах (максимальная концентрация в плазме) ривароксабана в 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.
Одновременное применение препарата Ксарелто с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг дважды в день), мощным ингибитором CYP3А4 и P-gp, приводило к увеличению средней AUC в 2,5 раза и увеличению средней Сmах ривароксабана в 1,6 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.
Поэтому препарат Ксарелто не рекомендуется использовать у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ.
Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3А4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.
Кларитромицин (500 мг дважды в день), который считается мощным ингибитором CYPЗА4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличению его средней Сmах в 1,4 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Сmах, рассматривалось как клинически незначимое.
Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3А4 и Р-gp, приводил к увеличению средней AUC и Сmах ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Сmах и рассматривалось как клинически незначимое.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии.
Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3А4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Сmах в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Сmах и рассматривалось как клинически незначимое.
Одновременное применение препарата Ксарелто с мощным индуктором CYP3А4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50% с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов.
Одновременное использование препарата Ксарелто с другими мощными индукторами CYP3А4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.
Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), получающих препарат Ксарелто 2,5 мг два раза в сутки.
Фармакодинамические взаимодействия
После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана.
Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa.
После одновременного применения препарата Ксарелто (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (международное нормализованное отношение (МНО) = от 2,0 до 3,0) на препарат Ксарелто (20 мг) или с препарата Ксарелто (20 мг) на варфарин (МНО = от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности антифактор Ха, протромбиназоиндуцированное время свертывания и НЕР-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе на ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто.
Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Cmin (минимальная концентрация в плазме) ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.
Между варфарином и препаратом Ксарелто не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.
Продукты питания и молочные продукты
Препарат Ксарелто можно принимать независимо от приема пищи.
Взаимодействия отсутствуют
Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3А4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3А4 и P-gp ) отсутствуют.
Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста H2-гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.
Влияние на лабораторные показатели
Препарат Ксарелто оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Нер-тест) в связи со своим механизмом действия.