Фармакокинетика

Всасывание
Время достижения максимальной концентрации (Тmах) луразидона в крови составляет от 1 до 3 часов. После приема препарата Латуда с пищей средняя максимальная концентрация (Сmах) луразидона и площадь под кривой концентрация-время (AUC) увеличивались в 2-3 и 1,5-2 раза, соответственно, по сравнению со значениями после приема препарата натощак.
Распределение
После приема внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся объем распределения составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99%) связывается белками плазмы крови.
Метаболизм
Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента системы цитохрома Р450 CYP3А4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление. Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух не активных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов ID-14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220 приходится приблизительно 11.4, 4.1, 0.4, 24 и 11% радиоактивности плазмы, соответственно. Активный метаболит ID-14283 метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы. В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. В исследованиях in vitro луразидон не показал прямого или слабого ингибирующего эффекта (прямого или зависимого от времени, 105,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния луразидона на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. При назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором Р-гликопротеина, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1). Луразидон не оказывает клинически значимого ингибиторного эффекта на ОАТР1В1, ОАТР1В3, транспортеры органических катионов второго типов (ОСТ2), транспортеры органических анионов первого (ОАТ1) и третьего типов (ОАТ3), почечные транспортеры МАТЕ1 и МАТЕ2К или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).
Выведение
Период полувыведения составляет около 20 - 40 часов. После приема внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67% препарата выводится кишечником и около 19% - почками. Моча содержит, главным образом, метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.
Линейность / нелинейность
Фармакокинетические параметры луразидона пропорциональны дозе в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Данные о фармакокинетике луразидона у здоровых добровольцев пожилого возраста (> 65 лет) ограничены. Согласно полученным результатам концентрация луразидона в плазме пожилых здоровых добровольцев идентична его концентрации в плазме добровольцев более молодого возраста (младше 65 лет). Однако можно ожидать повышения концентрации луразидона в плазме пациентов пожилого возраста при нарушении функции почек или печени.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5; 1,7 и 3 раза соответственно.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью AUC луразидона увеличивается в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно. Нет клинических данных о применении луразидона у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин).
Половая принадлежность
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния пола больных шизофренией на фармакокинетику луразидона.
Расовая принадлежность
Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния расовой принадлежности больных шизофренией на фармакокинетику луразидона. Отмечалось, что у здоровых добровольцев монголоидной расы значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению с добровольцами европеоидной расы.
Курение
Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что луразидон не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику препарата Латуда.
Дети
Фармакокинетические свойства луразидона в педиатрической популяции были изучены у 49 детей в возрасте 6 - 12 лет и у 56 подростков в возрасте 13 - 17 лет. Луразидон назначали в виде луразидона гидрохлорида в суточной дозе 20, 40, 80, 120 мг (6 - 17 лет) или 160 мг (только пациентам 10 - 17 лет) в течение 7 дней. Отсутствовала четкая корреляция между концентрацией луразидона в плазме и возрастом или массой тела. Фармакокинетические параметры луразидона у детей в возрасте 6 - 17 лет, в целом, были сопоставимыми с таковыми у взрослых.