Фармакологические свойства

Луразидон (активное вещество препарата Латуда) - антипсихотическое средство, атипичный нейролептик.
Луразидон - селективный антагонист дофаминовых рецепторов и частичный антагонист серотониновых рецепторов, обладающий высоким сродством к D2-дофаминовым (D2-антагонист) и 5НТ2А- и 5НТ7-серотониновым рецепторам (5НТ2-антагонист и 5НТ7-антагонист); Кi = 0,994, 0,47 и 0,495 нМ, соответственно. Луразидон также блокирует альфа2с- и альфа2а-адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ, соответственно), обладает агонизмом к 5НТ1А-серотониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминовыми и мускариновыми рецепторами. Механизм действия второстепенного активного метаболита луразидона, ID-14283, такой же, как и у луразидона. По данным позитронно-эмиссионной томографии применение луразидона в диапазоне доз от 9 до 74 мг (от 10 до 80 мг луразидона гидрохлорида) у здоровых добровольцев привело к дозозависимому уменьшению связывания ¹¹С-раклоприда, лиганда D2/D3- рецепторов, в хвостатом ядре, скорлупе и вентральном стриатуме.
В основных клинических исследованиях (КИ) эффективности луразидон назначали в дозах от 40 до 160 мг.
Клинические данные
Шизофрения
Взрослые
Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в ходе 5 многоцентровых плацебо-контролируемых двойных-слепых 6-недельных КИ у пациентов, отвечающих критериям Руководства по диагностике и статистике психических расстройств, IV редакции (DSM-IV). Дозы луразидона, различные в пяти КИ, составляли от 40 до 160 мг один раз в день. В ходе краткосрочных КИ основной показатель эффективности определялся как среднее изменение суммы баллов к 6-ой неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS-валидированный опросник, включающий 5 факторов для оценки позитивных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения и тревоги/депрессии). Луразидон продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо в ходе исследований 3 фазы. Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4 день терапии. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определенному вторичному показателю эффективности - показателю Шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S). Эффективность была также подтверждена по результатам вторичного анализа ответа на лечение (снижение ≥ 30% относительно исходного значения по сумме баллов по PANSS). В краткосрочных исследованиях не было выявлено стойкой зависимости эффекта от дозы.
Долгосрочная эффективность луразидона в дозах от 40 до 160 мг один раз в день продемонстрирована в 12-месячном исследовании не меньшей эффективности в сравнении с кветиапином с замедленным высвобождением (XR) (от 200 до 800 мг раз в день). Луразидон был не менее эффективен, чем кветиапин XR, по показателю времени до рецидива шизофрении. Через 12 месяцев применения луразидона наблюдалось незначительное увеличение массы тела и индекса массы тела от исходного значения (среднее (стандартное отклонение): 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1,17) кг/м², соответственно); в группе препарата сравнения (кветиапин XR) увеличение этих параметров составило 1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м², соответственно. В целом луразидон оказывал незначительное влияние на вес и другие метаболические параметры, включая концентрацию общего холестерина, триглицеридов и глюкозы.
В ходе долгосрочного исследования безопасности клинически стабильные пациенты получали от 40 до 120 мг луразидона или рисперидон в дозе от 2 до 6 мг. В данном исследовании процент рецидивов в течение 12 месяцев составил 20% при применении луразидона и 16% при применении рисперидона. Эта разница приблизилась к статистически значимой, но не достигла таковой.
В ходе долгосрочных исследований длительности эффекта продолжительность периода контроля симптомов и безрецидивного периода шизофрении была больше у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После купирования острой симптоматики и стабилизации состояния в течение 12 недель при помощи луразидона пациентов рандомизировали двойным слепым методом для продолжения приема луразидона или плацебо до рецидива симптомов шизофрении. Первичный анализ длительности периода до развития рецидива проводили с помощью цензурирования данных тех пациентов, которые завершили исследование до наступления рецидива. Отмечена достоверно большая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами в группе плацебо (р=0,039). Оценка вероятности рецидива на 28-ой неделе по методу Каплана-Мейера составила 42,2% в группе луразидона и 51,2% - в группе плацебо. Вероятность прекращения терапии по любой причине на 28-ой неделе составила 58,2% для пациентов группы луразидона и 69,9% для пациентов группы плацебо (р=0,072).
Подростки
Эффективность луразидона была продемонстрирована в 6-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании среди подростков (от 13 до 17 лет) с диагнозом шизофрения в соответствии с критериями DSM-IV-TR (n=326). Пациенты были рандомизированы в одну из двух групп, получавших фиксированную дозу препарата Латуда (40 или 80 мг в день) или плацебо. В качестве основного показателя эффективности использовалась шкала PANSS. Вторичным показателем эффективности была шкала CGI-S. Луразидон продемонстрировал большую эффективность по показателям PANSS и CGI-S на 6-й неделе в обеих группах.
Для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности луразидона среди подростков в условиях гибкого подбора суточной дозы (20, 40, 60 или 80 мг в день), было проведено расширенное исследование длительностью 104 недели. В него включались подростки, завершившие 6-недельный период лечения в трех предшествующих исследованиях. Таким образом, был включен 271 пациент с диагнозом шизофрения. Из них 186 подростков (68,6%) прошли курс лечения в течение 52 недель, а 156 (57,6%) - в течение 104 недель. LOCF составила на 28-й неделе -26,5 (-28,5, -24,5), на 52-й неделе -28,2 (-30,2, -26,2), и в конечной точке на 104-й неделе по показателю LOCF/post-OL -29,5 (-31,8, -27,3), а среднее изменение (95% CI) от исходного уровня по показателю LOCF составило -9,2 (-11,1, -7,2) на 28-й неделе, -10,8 (-13,0, -8,7) на 52-й неделе и -12,2 (-14,5, -9,8) в конечной точке на 104-й неделе по показателю LOCF/post-OL, соответственно.
Депрессивные эпизоды при биполярным расстройстве I типа (биполярная депрессия)
Монотерапия
Взрослые
Эффективность луразидона в виде монотерапии изучали в ходе 6-недельного многоцентрового рандомизированного двойного-слепого плацебо-контролируемого исследования у взрослых пациентов (средний возраст 41,5 лет, диапазон от 18 до 74 лет), которые отвечали критериям большого депрессивного эпизода в рамках биполярного аффективного расстройства I типа по критериям пересмотренного DSM-IV, с быстрой цикличностью или без нее, а также без признаков психоза (N=485). Пациенты были рандомизированы для приема луразидона в двух диапазонах дозирования (от 20 до 60 мг в день и от 80 до 120 мг в день) или плацебо. В этом исследовании основным инструментом оценки депрессивных симптомов была шкала Монтгомери-Асберг для оценки депрессии (MADRS-клинически ранжированная шкала из 10 пунктов с суммой баллов в диапазоне от 0 (признаки депрессии отсутствуют) до 60 (максимальный балл)). Первичной конечной оценочной точкой являлось изменение от исходного уровня балла шкалы MADRS к 6-й неделе. Инструментом для оценки вторичной конечной точки была CGI-BP-S-клинически ранжированная шкала, которая оценивает текущее состояние здоровья пациента с биполярным заболеванием по семибалльной шкале; при этом, чем больше сумма баллов, тем тяжелее заболевание. Для обоих интервалов доз луразидон превосходил плацебо по степени уменьшения баллов по MADRS и CGI-BP-S к 6-й неделе. Прием препарата в более высоких дозах (от 80 до 120 мг в день) в среднем не обеспечивал дополнительной эффективности по сравнению с более низкими дозами (от 20 до 60 мг в день).
Дети и подростки
Эффективность луразидона была установлена в 6-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет), которые соответствовали критериям большого депрессивного эпизода DSM-V, в рамках биполярного расстройством I типа, с быстрым сменой аффекта или без него, а также без признаков психоза (N=343). Пациенты были рандомизированы с учетом гибкого дозирования луразидона от 20 до 80 мг в день или плацебо. В конце клинического исследования большинство пациентов (67%) получали дозу 20 мг в день или 40 мг в день. Оценка эффективности луразидона осуществлялась при помощи пересмотренной шкалы оценки детской депрессии (CDRS-R). CDRS-R - это шкала состоящая из 17 пунктов с общим количеством баллов в диапазоне от 17 до 113. Основной конечной точкой исследования было изменение от исходного уровня в баллах CDRS-R к 6-й неделе. Вторичной конечной точкой было изменение от исходного уровня в шкале депрессии CGI-BP-S. Луразидон превзошел плацебо в снижении общего балла CDRS-R и показателя депрессии CGI-BP-S на 6-й неделе.
Для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности луразидона (20, 40, 60 или 80 мг в день) у детей, завершивших 6-недельный период лечения в трех предшествующих исследованиях, было проведено расширенное исследование продолжительностью 104 недели. В него вошли 306 пациентов с биполярной депрессией. Из них 195 (63,7%) завершили участие через 12 месяцев лечения, а 168 (54,9%) полностью завершили исследование. Среднее (±SD) изменение общего балла CDRS-R составило -29,0 ± 12,13 на 28-й неделе и снизилось до -32,2 ± 11,08 на 52-й неделе и 34,8 ± 11,29 на 104-й неделе. Среднее значение снижения баллов относительного исходного уровня составило 31,1 ± 13,20. Среднее (±SD) изменение общего балла CDRS-R относительно исходного уровня составило -9,9 ± 13,48 на 28-й неделе, 13,4 ± 13,01 на 52-й неделе, -16,4 ± 13,24 на 104-й неделе и -11,3 ± 15,02 в конечной точке.
Дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроевой кислоты
Эффективность луразидона в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты была установлена в 6-недельном многоцентровом рандомизированном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов (средний возраст 41,7 лет, диапазон от 18 до 72 лет), которые отвечали критериям большого депрессивного эпизода в рамках биполярного аффективного расстройства I типа, пересмотренного DSM-IV, с быстрой цикличностью или без нее, а также без признаков психоза (N=340). Пациенты с сохранявшейся симптоматикой после лечения препаратами лития или вальпроевой кислоты были рандомизированы для приема луразидона в дозах от 20 до 120 мг в день или плацебо. Основным инструментом для оценки депрессивных симптомов была шкала MADRS. Первичной конечной оценочной точкой являлось изменение от исходного уровня оценки по шкале MADRS к 6-й неделе лечения. Инструментом для оценки вторичной конечной точки была шкала CGI-BP-S. Луразидон в качестве дополнительной терапии с препаратами лития и вальпроевой кислоты превосходил плацебо по степени снижения баллов MADRS и CGI-BP-S к 6-й неделе лечения.