Фармакокинетика

Всасывание
Дапоксетин быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 1 - 2 часа после приема препарата Дапоксетин-СЗ. Абсолютная биодоступность равна 42% (диапазон 15 - 76%) и экспозиция (AUC и Сmах) увеличивается пропорционально дозе в интервале от 30 мг до 60 мг. После многократного перорального приема AUC дапоксетина и его активного метаболита дезметилдапоксетина увеличивается примерно на 50% по сравнению со значениями AUC после однократного приема. Прием жирной пищи умеренно уменьшает Сmах дапоксетина (на 10%) и на 12% увеличивает площадь под кривой концентрация-время (AUC) и время достижения максимальной концентрации в плазме крови. Эти изменения клинически не значимы. Препарат Дапоксетин-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Более 99% дапоксетина связывается с белками плазмы in vitro. Активный метаболит - дезметилдапоксетин - связывается с белками плазмы крови на 98,5%. Дапоксетин распределяется по организму со средним равновесным объемом распределения 162 л.
Метаболизм
Исследования in vitro позволяют предположить, что дапоксетин метаболизируется многими ферментами печени и почек, особенно CYP2D6, CYP3A4 и флавинсодержащей монооксигеназой (ФМО1) почек. В клиническом исследовании, в ходе которого изучался метаболизм ¹⁴С-дапоксетина, дапоксетин после перорального приема активно метаболизировался в основном путем N-окисления, N-деметилирования, гидроксилирования нафтогруппы, глюкуронизации и присоединения сульфогруппы. После перорального приема обнаружены признаки пресистемного метаболизма в печени. Основными компонентами, циркулирующими в плазме крови, были интактный дапоксетин и дапоксетин-N-оксид. В исследованиях in vitro обнаружено, что дапоксетин-N-оксид неактивен. Кроме того, обнаруживались дезметилдапоксетин и дидезметилдапоксетин в количестве менее 3% от общего количества циркулирующих метаболитов дапоксетина. В исследовании in vitro установлено, что дезметилдапоксетин по активности сопоставим с дапоксетином, а дидезметилдапоксетин примерно в 2 раза менее активен, чем дапоксетин. Экспозиция (AUC и Сmах) несвязанного дезметилдапоксетина составляла 50% и 23% от несвязанного дапоксетина соответственно.
Выведение
Метаболиты дапоксетина выводятся в основном почками в виде конъюгатов. Дапоксетин в неизменном виде в моче не обнаруживается. После перорального приема начальный (диспозиционный) период полувыведения дапоксетина составляет приблизительно 1,5 часа, уровень в плазме составляет менее 5% от пиковой концентрации через 24 часа после приема, а конечный период полувыведения составляет около 19 часов. При ежедневном приеме период конечного полувыведения составляет примерно 19 часов.
Фармакокинетика дапоксетина у особых популяций пациентов
Раса
Однократный прием дапоксетина в дозе 60 мг не выявил статистически достоверного различия показателей у представителей европеоидной расы, негроидной расы, латиноамериканцев и представителей монголоидной расы. Сравнение фармакокинетики дапоксетина у представителей европеоидной расы и японцев показало более высокие значения Сmах и AUC у последних (на 10 - 20%) из-за меньшей массы тела. Более высокий уровень системного воздействия вряд ли вызывает значимое различие клинического эффекта.
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
Анализ исследования клинической фармакологии с однократным приемом дапоксетина в дозе 60 мг не выявил существенного различия показателей фармакокинетики (Сmах, AUC 0- ∞, Тmах) у здоровых пожилых мужчин и здоровых мужчин более молодого возраста.
У пациентов с нарушением функции почек
Четкого увеличения AUC дапоксетина при снижении функции почек выявлено не было. AUC дапоксетина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек была примерно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничены. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, фармакокинетика дапоксетина не изучалась.
У пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени Сmах несвязанного дапоксетина снижалась на 28%, AUC не изменялась. Сmах и AUC активной фракции (сумма несвязанных фракций дапоксетина и дезметилдапоксетина) снижались на 30% и 5%, соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести Сmах несвязанного дапоксетина обычно не изменяется (снижается в пределах 3%), AUC увеличивается на 66%. Сmах несвязанной активной фракции дапоксетина была неизменна, a AUC - увеличена в 2 раза.
У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени Сmах несвязанного дапоксетина была снижена на 42%, a AUC несвязанного дапоксетина была увеличена примерно на 223%. Сmах и AUC активной фракции изменялись подобным образом.
Полиморфизм CYP2D6
Концентрация дапоксетина в плазме крови после однократного приема препарата Дапоксетин-СЗ в дозе 60 мг у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была выше, чем у пациентов с высокой активностью CYP2D6 (Сmах примерно на 31%, AUC 0- ∞ - примерно на 36%). Аналогично, Сmах дезметилдапоксетина у пациентов с низкой активностью CYP2D6 была увеличена на 98%, a AUC 0- ∞ - на 161%. Сmах активной фракции дапоксетина повышена примерно на 46%, a AUC - примерно на 90%. Это увеличение может сопровождаться повышенной частотой и тяжестью дозозависимых нежелательных явлений. При применении препарата Дапоксетин-СЗ у пациентов с низкой активностью CYP2D6 особое внимание следует обратить на безопасность при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут ингибировать метаболизм дапоксетина, таких как ингибиторы CYP3A4 средней выраженности действия и сильные ингибиторы CYP3A4.