Фармакологические свойства

Валганцикловир представляет собой L -валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В.
В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL 97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 часов; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса - 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем:
1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК- полимеразы;
2) включением ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к сильному ограничению или полному прекращению элонгации вирусной ДНК.
Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC 50), находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).
Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.
Вирусная резистентность
При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL 97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК-полимеразы (UL 54). Мутации гена UL 97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL 54. Вирус, имеющий только мутацию гена UL 97, устойчив только к ганцикловиру; при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются M 460 V / I, H 520 Q, C 592 G, A 594 V, L 595 S, C 603 W. Вирус с мутациями гена UL 54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к ганцикловиру и цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах и регионе V вирусной ДНК- полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II (кодон 696 - 742) и III (кодон 805 - 845) вирусной ДПК-полимеразы или между ними.
Взрослые
Лечение ЦМВ-ретинита
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2,2%, 6,5%, 12,8% и 15,3% лейкоцитов выявляются мутации UL 97.
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации солидных органов
Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало:
- отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность к ганцикловиру, в образцах, полученных на 100-й день (конец профилактического приема валганцикловира) у пациентов из группы валганцикловир, и наличие мутаций в образцах, полученных у пациентов, принимавших ганцикловир перорально (1,9%);
- отсутствие мутаций, обуславливающих резистентность, в образцах, полученных у пациентов, рандомизированных в группу валганцикловира, с подозреваемой ЦМВ-инфекцией через 6 месяцев после трансплантации, и наличие мутаций у пациентов, получавших ганцикловир перорально, в 6,9 %.
Среди пациентов, получавших валганцикловир до 100-го дня и до 200-го дня посттрансплантационного периода, в целом мутации по типу замены чаще встречались в период проведения профилактической терапии, чем после ее завершения (5/12 [42%] по сравнению с 4/85 [7%]).
Вирусная резистентность может быть причиной недостаточного ответа на терапию и постоянного вирусовыделения в период терапии.