Особые указания и меры предосторожности

Лечение препаратом Лейкостим должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в специализированных медицинских учреждениях.
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.
Безопасность и эффективность применения филграстима у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.
При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом. Особую осторожность следует проявлять при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз.
У небольшого числа (3%) больных с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна), получавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз. МДС и лейкоз - естественные осложнения этого заболевания; их связь с лечением филграстимом неясна. Примерно у 12% больных с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у больного с синдромом Костманна появляются цитогенетические нарушения, а также при развитии МДС или лейкоза филграстим следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом больных с синдромом Костманна к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Больным с синдромом Костманна рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.
Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (> 5 лет) у 9,1% пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. Связь их с приемом препарата не выяснена.
Лечение филграстимом следует проводить под регулярным контролем общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (перед началом терапии и далее 2 раза в неделю при стандартной химиотерапии и не менее 3 раз в неделю при мобилизации периферических стволовых клеток крови (ПСКК) с или без последующей трансплантации костного мозга). При повышении количества лейкоцитов более 50 * 10⁹/л, филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации кроветворных стволовых клеток, его необходимо отменить, при превышении количества лейкоцитов 70 * 10⁹/л.
Филграстим не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять количество тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При тяжелой хронической нейтропении (ТХН) в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента - 1 раз в месяц. Если у больного появляется тромбоцитопения (количество тромбоцитов стабильно ниже 100 * 10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата Лейкостим или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников. После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.
Во время лечения филграстимом следует регулярно проводить анализ мочи (для исключения гематурии и протеинурии) и контролировать размеры селезенки.
У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (> 2 * 10⁶ CD 34+/кг). В связи с этим таким пациентам при необходимости проведения трансплантации ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения, при этом если в результате мобилизации до введения высокодозной химиотерапии не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть, альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников. Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2 * 10⁶ СD34⁺-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Проведение мобилизации ПСКК может рассматриваться только у тех здоровых доноров, у которых клинические и лабораторные параметры, особенно гематологические показатели, отвечают критериям выбора доноров для мобилизации ПСКК.
Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 * 10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75 * 10⁹/л - у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 * 10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 * 10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, особую осторожность следует соблюдать при количестве тромбоцитов у донора перед проведением лейкафереза меньше 100 * 10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75 * 10⁹/л, а также у доноров, с нарушением гемостаза или получающих антикоагулянты. Филграстим должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов превысило 70 * 10⁹/л. У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации. Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).
При длительном наблюдении за безопасностью применения филграстима у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после назначения филграстима, случаев нарушения гемопоэза не отмечено. Однако исключить риск стимуляции возникновения клона злокачественных миелоидных клеток нельзя, в связи с чем, в центрах афереза рекомендуется систематически наблюдать за здоровыми донорами стволовых клеток минимум в течение 10 лет.
Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима: применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина" по сравнению с трансплантацией костного мозга.
При использовании мобилизованных филграстимом ПСКК наблюдается уменьшение тяжести и продолжительности тромбоцитопении, вызванной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией. Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных СD34⁺-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.
При лечении филграстимом ВИЧ-инфицированных пациентов с нейтропенией необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное число нейтрофилов (АЧН), эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надира) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата Лейкостим.
У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.
У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.
Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 месяцев, показан контроль плотности костной ткани.
Наличие в анамнезе пневмонии или инфильтратов в легких могут являться факторами риска возникновения интерстициальной болезни легких на фоне терапии филграстимом. Появление кашля, повышения температуры тела и одышки, ассоциированных с появлением инфильтратов в легких может являться первыми признаками развития респираторного дистресс-синдрома взрослых. При появлении этих признаков препарат Лейкостим следует отменить и назначить соответствующее лечение.