Фармакологические свойства

Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом.
Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин (норкветиапин) взаимодействует с широким спектром нейтротрансмиттерных рецепторов головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к 5НТ2-серотониновым рецепторам и D1- и D2-дофаминовым рецепторам головного мозга (5НТ2-антагонист, D1-антагонист и D2-антагонист). Более высокая селективность к 5НТ2-серотониновым рецепторам, чем к D2-дофаминовым рецепторам, обуславливает основные клинические антипсихотические свойства кветиапина и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кветиапин не обладает сродством к переносчику норадреналина и обладает низким сродством к 5HT1А-рецепторам, в то время как N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к обоим. Ингибирование переносчика нарадреналина и частичный агонизм в отношении 5НТ1А-серотониновых рецепторов, проявляемый метаболитом, могут обуславливать антидепрессивное действие препарата. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и альфа1-адренорецепторам и умеренным сродством по отношению к альфа2-адренорецепторам (центральный H1-антагонист, альфа-адреноблокатор). Кветиапин не проявляет заметного сродства к мускариновым рецепторам, в то время как его метаболит N-дезалкилкветиапин проявляет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Воздействие кветиапина на 5НТ2- и D2-рецепторы продолжается до 12 часов после приема препарата.
В стандартных тестах у животных кветиапин проявляет антипсихотическую активность. Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей D2-дофаминовые рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10-дофаминергических нейронов в сравнении с А9-нигростриарными нейронами, вовлеченными в моторную функцию. При приеме кветиапина с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения М-холиноблокаторов была сопоставима с таковой при прием плацебо. Препарат Кветиапин хорошо переносится при приеме в рекомендованных дозах, в том числе пожилыми пациентами. В плацебо-контролируемых исследованиях у пожилых пациентов с деменцией при применении кветиапина частота цереброваскулярных осложнений не превышала таковые в группе плацебо. Кветиапин эффективен в отношении как позитивных так и негативных симптомов шизофрении. Частота ЭПС и увеличения массы тела у стабильных пациентов с шизофренией, не возрастает при длительной терапии кветиапином.
Кветиапин проявляет эффективность в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные о длительном применении кветиапина для профилактики последующих маниакальных и депрессивных эпизодов отсутствуют. Данные по применению кветиапина в комбинации с вальпроатами или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени ограничены, однако комбинация в целом хорошо переносилась, частота ЭПС и сопутствующего применения М-холиноблокаторов сопоставима с таковой при применении плацебо. Кветиапин эффективен в дозах 300 мг и 600 мг у пациентов с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести. При этом эффективность кветиапина в дозе 300 мг и 600 мг сопоставима. Кветиапин эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза в сутки, несмотря на то, что период полувыведения равен приблизительно 7 часам. В клиническом исследовании у пациентов с депрессивными эпизодами в структуре биполярного расстройства I и II типа применение кветиапина в дозе 300 мг в сутки с большей эффективностью по сравнению с плацебо уменьшал общий балл по шкале депрессии MADRS (Montgomery - Asberg Depression Rating Scale, Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга). В 4 дополнительных клинических исследованиях кветиапина продолжительностью 8 недель у пациентов с умеренными и тяжелыми депрессивными эпизодами в структуре биполярного расстройства, кветиапин в дозах 300 мг и 600 мг показат большую эффективность по сравнению с плацебо: среднее улучшение баллов шкалы MADRS и улучшение состояния по общим баллам MADRS (не менее 50%) по сравнению с начальными значениями. В краткосрочном (9-недельном) исследовании у пациентов без деменции в возрасте от 66 до 89 лет с большим депрессивным расстройством кветиапин в дозах от 50 мг до 300 мг (дозу подбирали с учетом клинического ответа, среднесуточная доза составила 160 мг) уменьшал симптомы депрессии по сравнению с плацебо. В исследованиях большого депрессивного расстройства по критериям DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4^th ed.) не наблюдали повышения риска суицидального поведения и суицидального мышления при приеме препарата по сравнению с плацебо. При применении кветиапина в дозах до 800 мг/сутки для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести как в монотерапии, так и в комбинации с препаратом лития или вальпроатом семинатрия частота ЭПС и сопутствующего применения М-холиноблокаторов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. В двух краткосрочных (6-ти недельных) исследованиях комбинированной терапии депрессивного эпизода кветиапином в дозе 150 мг/сутки и 300 мг/сутки с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином или венлафаксином у пациентов с субоптимальным ответом на монотерапию антидепрессантом, показало улучшение симптомов депрессии по шкале MADRS (Montgomery - Asberg Depression Rating Scale, Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга; среднеквадратичное изменение 2 - 3,3 балла) по сравнению с монотерапией антидепрессантом.
При применении кветиапина в дозе 75 - 750 мг в сутки по сравнению с плацебо не выявлено различий по частоте возникновения случаев экстрапирамидной симптоматики и по сопутствующему использованию антихолинергических препаратов. Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. Не выявлено различий в концентрации пролактина при использовании кветиапина или плацебо в фиксированной дозе.