Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели компонентов препарата Ко-Эксфорж (амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида) характеризуются линейностью.
Амлодипин
После приема внутрь амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигается через 6 - 12 часов. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 64 - 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Выведение из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (Т1/2) приблизительно от 30 до 50 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7 - 8 дней. 10% выводится в неизмененном виде, 60% - в виде метаболитов.
Валсартан
После приема внутрь валсартана максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 - 4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%. При приеме с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой концентрация-время (AUC)) на 40% и Сmах в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 часов после приема валсартана внутрь концентрации валсартана в плазме крови у людей, принимавших его с пищей, и в группе, получавшей валсартан натощак, выравниваются. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи. Объем распределения (Vd) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94 - 97%), преимущественно с альбуминами. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Фармакокинетическая кривая валсартана носит нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т1/2 альфа < 1 ч и Т1/2 бета около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и с почками (около 13% дозы). После внутривенного введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса) составляет 6 часов.
Гидрохлоротиазид (ГХТЗ)
Абсорбция ГХТЗ после приема внутрь быстрая (время достижения Сmах около 2 ч). В среднем повышение AUC носит линейный характер и пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне. При одновременном приеме пищи сообщалось как о повышении, так и о снижении системной биодоступности ГХТЗ по сравнению с приемом препарата натощак. Величина этого влияния небольшая и клинически незначима. Абсолютная биодоступность ГХТЗ после приема внутрь составляет 70%. Кинетика распределения и элиминации в целом описывается как биэкспоненциальная убывающая функция, с Т1/2 6 - 15 часов. При многократном применении кинетика ГХТЗ не изменяется и при применении 1 раз в день кумуляция минимальна. Видимый объем распределения - 4 - 8 л/кг. 40 - 70% циркулирующего в плазме крови ГХТЗ связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. ГХТЗ также накапливается в эритроцитах в концентрациях примерно в 3 раза превышающих таковые в плазме крови. ГХТЗ выводится в неизмененном виде. Период полувыведения конечной фазы составляет 6 - 15 часов. При повторном применении препарата кинетика гидрохлоротиазида не изменяется, при назначении препарата однократно в сутки накопление препарата минимально. Более 95% абсорбированной дозы ГХТЗ выводится в неизмененном виде почками.
Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид (Ко-Эксфорж)
После приема внутрь препарата Ко-Эксфорж Сmаx амлодипина, валсартана и ГХТЗ достигаются через 6-8, 3 и 2 часа, соответственно. Скорость и степень абсорбции препарата Ко-Эксфорж эквивалентны биодоступности амлодипина. валсартана и ГХТЗ при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты моложе 18 лет
Фармакокинетические особенности применения препарата Ко-Эксфорж у детей до 18 лет не установлены.
Пациенты старше 65 лет
Время достижения Сmах амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и Т1/2.
У пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако, это не было клинически значимым.
Имеются ограниченные данные о снижении системного клиренса ГХТЗ у пациентов старше 65 лет (здоровых добровольцев или пациентов с артериальной гипертензией) по сравнению с молодыми пациентами.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются.
Не выявлено корреляции между функцией почек (клиренс креатинина (КК)) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.
При наличии почечной недостаточности средние максимальные концентрации в плазме крови и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость экскреции снижается. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести период полувыведения увеличивается практически вдвое. Почечный клиренс ГХТЗ у пациентов с нарушением функции почек снижен по сравнению с нормальными показателями (около 300 мл/мин).
Препарат Ко-Эксфорж противопоказан к применению у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин), анурией, и должен применяться с осторожностью у пациентов с у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (> 30 мл/мин, но < 90 мл/мин).
Пациенты с нарушениями функции печени
Пациенты с нарушениями функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40 - 60%.
В среднем, у пациентов с нарушениями печени легкой (5 - 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени биодоступность (по AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела).
Поскольку нарушение функции печени не оказывает клинически значимого влияния на кинетику гидрохлоротиазида, коррекции его дозы у пациентов с нарушениями функции печени не требуется.
Препарат Ко-Эксфорж противопоказан к применению у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) биллиарным циррозом и холестазом, и должен применяться с осторожностью у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени.