Фармакологические свойства

Дулаглутид (активное вещество препарата Трулисити) является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) длительного действия.
Молекула дулаглутида состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fс) модифицированного человеческого иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. Период полувыведения (T1/2) нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4) и почечного клиренса составляет 1,5 - 2 минуты. В отличие от нативного ГПП-1 дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и период полувыведения продолжительностью 4,7 дней, благодаря чему препарат Трулисити подходит для подкожного введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fс-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.
Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.
Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на внутривенное болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина Р-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция Р-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с плацебо.
Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат Трулисити 1 раз в неделю.
Клиническая эффективность и безопасность
Контроль гликемии
Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом 2 типа. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (НbА1с).
Монотерапия
Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 недели в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500 - 2000 мг/сут в отношении снижения НbА1с и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя НЬА1с <7% и ≤ 6,5% при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю, чем при применении метформина через 26 недель.
Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0,62; 0,15 и 0,09 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.
Терапия в комбинации с метформином
Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 недели, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю через 52 недели приводило к большему снижению НЬА1с по сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя НЬА1с <7% и ≤6,5%. Данные эффекты сохранялись до конца исследования (104 недели).
Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0,19; 0,18 и 0,17 эпизодов/пациент/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.
Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активно контролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1,8 мг/сут (начальная доза 0,6 мг/сут; после 1 недели дозу повышали до 1,2 мг/сут, а затем на 2 неделе - до 1,8 мг/сут) продолжительностью 26 недель; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению НЬА1с и числу пациентов, достигавших целевого показателя НЬА1с <7% и ≤6,5%, по сравнению с терапией лираглутидом.
Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю составила 0,12 эпизодов/пациент/год, а при применении лираглутида - 0,29 эпизодов/пациент/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось.
Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины
В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 недель дулаглутид сравнивали с инсулин гларгином, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 недели применение дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 /раз в неделю привело к достоверно большему снижению НbА1с по сравнению с применением инсулина гларгина, которое сохранялось и через 78 недель; тогда как снижение НbА1с при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю было сопоставимым со снижением НЬА1с при применении инсулина гларгина. В группе применения дулаглутида в дозе 1,5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого НbА1с <7 % или ≤6,5% через 52 и через 78 недель по сравнению с группой применения инсулина гларгина.
Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгина, составила 1,67; 1,67 и 3,02 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгина наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая).
Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном
В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза в сутки в течение первых 4 недель и 10 мкг 2 раза в сутки далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном, при введении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение НbА1с по сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо большим числом пациентов, достигавших целевого показателя НЬА1с <7% или ≤6,5%.
Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении эксенатида 2 раза в сутки, составила 0,19; 0,14 и 0,75 эпизодов/пациент/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии.
Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина
В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза в сутки до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгина 1 раз в сутки; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, вводимым 3 раза в сутки в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 недель эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгина в отношении снижения НbА1с, такой же эффект сохранялся и к 52 неделе исследования. Среднее изменение НbА1с для групп применения дулаглутида в дозе 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгина 1 раз в сутки составило: -1,64% [р<0,025], -1,59% [р<0,025] и -1,41% соответственно, через 26 недель; -1,48% [р<0,025], -1,42% [р<0,025] и -1,23% соответственно, через 52 недели. Большее число пациентов при применении дулаглутида достигало целевого показателя НbА1с <7% или ≤6,5% через 26 недель и <7% через 52 недели, чем при применении инсулина гларгина.
Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгина, составила 31,06; 35,66 и 40,95 эпизодов/пациент/год соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов - при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю, и 15 пациентов - при применении инсулина гларгина.
Концентрация глюкозы крови натощак
Применение дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 недели. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования - 104 недели.
Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия)
Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от -1,95 ммоль/л до -4,23 ммоль/л).
Функция бета-клеток поджелудочной железы
Результаты клинических исследований показали улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА). Эффект в отношении функции бета-клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования - 104 недели.
Масса тела
При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от -0,35 кг до -2,90 кг). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю варьировало от -0,86 кг до -2,63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.
Результаты, основанные на опросе пациентов
Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией по сравнению с терапией эксенатидом 2 раза в сутки. Кроме того, выявленная частота гипергликемии и гипогликемии при применении дулаглутида была значимо ниже, чем при применении эксенатида 2 раза в сутки.
Артериальное давление (АД)
Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением систолического АД (разница -2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 недель. Разницы в диастолическом АД не наблюдалось. Сходные результаты для систолического и диастолического АД были показаны в конечной точке исследования - 26 недель.
Риск для сердечно-сосудистой системы
По результатам мета-анализа исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125)) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть, вызванная нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии). Результаты показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения (отношение рисков: 0,57; доверительный интервал: (0,30; 1,10)).
Доклиническая безопасность
Доклинические исследования дулаглутида не выявили особого риска для человека согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.
В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в ≥7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1,5 мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент не известна.
В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11 - 44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.