Фармакокинетика

Всасывание
После однократного и повторного приема препарата Зилт внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние значения максимальной концентрации (Сmах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (2,2 - 2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут. По данным изучения экскреции почками метаболитов клопидогрела степень всасывания составляет примерно 50%.
Распределение
Клопидогрел и его основной циркулирующий в плазме крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека в условиях in vitro (98% и 94% соответственно). Данная связь ненасыщаемая в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях in vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а другой - катализируется различными изоферментами цитохрома Р450. Вначале клопидогрел превращается до промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиолового производного клопидогрела. В условиях in vitro этот путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит клопидогрела, выделенный в условиях in vitro, быстро и необратимо взаимодействует с рецепторами тромбоцитов, блокируя их агрегацию. Максимальная концентрация (Сmах) активного метаболита в плазме крови после приема нагрузочной дозы (300 мг) клопидогрела в два раза превышает Сmах после 4-х дневного применения клопидогрела в поддерживающей дозе (75 мг/сутки). Сmах в плазме крови достигается примерно через 30 - 60 минут после приема препарата Зилт.
Выведение
После приема внутрь ¹⁴С- меченного клопидогрела примерно 50% общей радиоактивности выводится почками и примерно 46% - кишечником в течение 120 часов после приема. После однократного приема внутрь клопидогрела в дозе 75 мг период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 6 часов. Период полувыведения (Т1/2) основного циркулирующего в плазме крови неактивного метаболита после однократного и повторного применения составляет 8 часов.
Фармакогенетика
Изофермент CYP2C19 принимает участие в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, а также результаты оценки агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. По данным опубликованных исследований частота генотипов с низкой активностью изофермента CYP2C19, сопровождающихся снижением метаболизма, составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4% - у лиц негроидной расы и 14% - у лиц монголоидной расы. Существуют тесты, позволяющие определить генотип изофермента CYP2C19. По данным исследования и мета-анализа, в которые включали людей с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, достоверная разница экспозиции активного метаболита и средней степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 отсутствовала. У добровольцев с низкой активностью этого изофермента экспозиция активного метаболита снизилась по сравнению с таковой у добровольцев с высокой активностью изофермента CYP2C19.
При применении клопидогрела в дозах 600 мг нагрузочная доза / 150 мг поддерживающая доза (600 мг / 150 мг) у пациентов с низким метаболизмом экспозиция активного метаболита была выше, чем при применении схемы лечения 300 мг / 75 мг. Кроме того, степень ингибирования агрегации тромбоцитов была сходной с таковой в группах пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19, получавших клопидогрел по схеме 300 мг / 75 мг. Однако схема дозирования клопидогрела в группе пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 не определена в исследованиях, предполагавших изучение клинических исходов. Проведенные до настоящего времени клинические исследования имели недостаточный объем выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.
Фармакокинетика особых групп пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с нарушением функции почек и печени) не изучена.
Пациенты пожилого возраста
У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявили. Коррекции дозы препарата Зилт у пациентов пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек
После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 5 - 15 мл/мин) степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев. Однако степень удлинения времени кровотечения была сходной с таковой у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.
Нарушение функции печени
После применения клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым нарушением функции печени степень ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и средний показатель удлинения времени кровотечения были сопоставимы со здоровыми добровольцами.
Этнические особенности
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, ассоциирующихся с промежуточным или сниженным метаболизмом, отличается у представителей различных расовых / этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные, позволяющие оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинические исходы для пациентов монголоидной расы.