Особые указания и меры предосторожности

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата Кселода, являются диарея, боль в живо­те, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препара­та Кселода.
Диарея
Лечение препаратом Кселода может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по меди­цинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2):
- диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4 - 6 раз в сутки или стул в ночное время;
- диарея 3 степени - как учащение стула до 7 - 9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции;
- диарея 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость паренте­ральной поддерживающей терапии.
При необходимости следует уменьшить дозу препа­рата Кселода.
Дегидратация
Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале воз­никновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в от­дельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции по­чек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одно­временно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Кселода следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до заверше­ния регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.
Кардиотоксичность
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при исполь­зовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) в анамнезе. Необходимо со­блюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.
Ладонно­-подошвенный синдром
Проявлением кожной токсичности препарата Кселода является развитие ладонно­-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акра­льная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений ток­сичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Кселода, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной актив­ности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а так­же сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседнев­ной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Кселода следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Кселода должны быть уменьшены.
Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вто­ричного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кселода в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффек­тивность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии препаратом Кселода.
Другое
В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необхо­димо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.
Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и пери­ферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно­электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.
В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диа­рея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с фторурацилом (ФУ), обусловлены недостаточ­ной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исклю­чить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально ле­тальной токсичностью ФУ.
Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложне­ний, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зре­ния необходимо назначить соответствующее лечение.
Препарат Кселода может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как син­дром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяже­лых кожных реакций на фоне применения препарата Кселода прием препарата следует прекратить и не возобновлять.
Препарат Кселода может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кселода отмечается гипербилирубинемия > 3 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) > 2.5 х ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и ак­тивности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.
У больных, одновременно принимающих препарат Кселода и пероральные антикоагу­лянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО)) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулян­та.
Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста
Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с ко­лоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом Кселода, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов > 65 лет, по­лучавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по срав­нению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов > 60 лет, получавших комбинированную терапию препаратом Кселода и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.
Почечная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кселода пациентам с по­чечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 30 - 50 мл/мин).
Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кселода долж­ны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кселода неизвестно.
Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специаль­ные системы для утилизации лекарственных препаратов.