Фармакокинетика

Всасывание
После приема препарата Кселода внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происхо­дит его трансформация в метаболиты 5-дезокси-5-фторцитидин (5ДФЦТ) и 5-дезокси-5-фторуридин (5ДФУР). Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой концентрация-время (AUC) 5ДФУР и следующего метаболита фторурацила (ФУ) влияет не­значительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (Сmaх) капецитабина, 5ДФЦТ, 5ДФУР, ФУ и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ) составили соответственно: 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время дости­жения максимальной концентрации (Тmах) равнялось 1.5, 2, 2, 2 и 3.34 часа. AUC 0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг * ч/мл, соответственно.
Распределение
Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5ДФЦТ, 5ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.
Метаболизм
Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5ДФЦТ, который затем трансформируется в 5ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в плазме в 6 - 22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения из организма (Т1/2) капецитабина, 5ДФЦР, 5ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м в сутки. Фармакокинетические параметры ка­пецитабина, 5ДФЦТ и 5ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличи­валась к 14-ому дню на 30 - 35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапев­тических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за ис­ключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся, главным образом, с мочой. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с ка­лом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который при­ходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизменен­ном виде.
Комбинированная терапия
Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего со­стояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, актив­ность аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетиче­ские свойства 5ДФУР, ФУ и ФБАЛ.
Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражени­ем печени
У больных с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных ме­тастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек
Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного пре­парата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5ДФУР - непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - мета­болит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5ДФУР - непосредственный предшественник ФУ.
Больные пожилого возраста
Возраст не влияет на фармакокинетику 5ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с воз­растом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса
Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.