Фармакокинетика

Всасывание
Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после перорального приема препарата Бринтелликс. Максимальная плазменная концентрация достигается через 7 - 11 ч. После многократного применения в дозах 5, 10 или 20 мг/сут средняя максимальная плазменная концентрация (Сmах) составляет 9 - 33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75%. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику препарата Бринтелликс.
Распределение
Средний объем распределения (Vss) составляет 2600 л, что свидетельствует об экстенсивном внесосудистом распределении. Степень связывания с белками плазмы - высокая (98 - 99%) и, по-видимому, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.
Биотрансформация
Вортиоксетин экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом, за счет окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 и последующей конъюгации с глюкуроновой кислотой. В исследованиях лекарственного взаимодействия не обнаружено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5. Вортиоксетин является слабым ингибитором и субстратом Р-гликопротеина. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.
Выведение
Средний период полувыведения и оральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Около 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 с калом. Лишь незначительное количество вортиоксетина выводится с калом в неизмененном виде. Равновесная плазменная концентрация достигается приблизительно через 2 недели.
Линейность / нелинейность
Фармакокинетика носит линейный характер и не зависит от времени в изучавшемся диапазоне доз (2,5 - 60 мг/сут). В соответствии с периодом полувыведения на основании AUC 0-24ч после многократных доз 5 - 20 мг/сут индекс накопления составляет от 5 до 6.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
У пожилых здоровых субъектов (≥65 лет; n=20) экспозиция вортиоксетина увеличивалась на 27% (Сmах и AUC) в сравнении с контрольной группой молодых здоровых субъектов (≤45 лет) после введения многократных доз 10 мг/сут. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг/сут должна всегда использоваться в качестве начальной у пациентов в возрасте ≥65 лет. Необходимо с осторожностью назначать пожилым пациентам вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сут.
Почечная недостаточность
После однократной дозы вортиоксетина 10 мг почечная недостаточность, оцениваемая по формуле Кокрофта-Голта (легкая, средняя или тяжелая; n=8 в группе) приводила к умеренному (до 30%) увеличению экспозиции вортиоксетина в сравнении с контрольной группой здоровых субъектов. У пациентов с терминальной стадией поражения почек диализ приводил лишь к незначительному снижению экспозиции (AUC и Сmах снижались на 13% и 27% соответственно; n=8) после однократной дозы вортиоксетина 10 мг. Коррекции дозы препарата Бринтелликс не требуется.
Печеночная недостаточность
После однократной дозы вортиоксетина 10 мг пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (критерии Чайлд-Пью А или В; n=8 в группе) изменения фармакокинетики вортиоксетина не наблюдалось (изменение AUC менее чем на 10%). Коррекции дозы препарата Бринтелликс не требуется. Вортиоксетин не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применять препарат Бринтелликс у таких пациентов следует с осторожностью.
Типы генов изофермента CYP2D6
Плазменная концентрация вортиоксетина была приблизительно в два раза выше у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Одновременное применение сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/2C9 у пациентов со сниженной метаболической активностью изофермента CYP2D6 может потенциально привести к увеличению экспозиции вортиоксетина. У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина 10 мг/сут была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов на дозах 5 мг/сут и 10 мг/сут. Как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции следует рассмотреть возможность коррекции дозы препарата Бринтелликс.